Modifikované bílé krvinky, které vylučují IL-2 a vyjadřují protein, který cílí na nádorový protein ESO-1 pro metastatický karcinom

Pozadí:

• V předchozích studiích jsme ukázali, že adoptivní přenos lymfocytů, transdukovaných T buněčným receptorem (TCR), který rozpoznává antigen NY-ESO-1, může zprostředkovat regresi metastatického karcinomu, i když odpovědi jsou často přechodné a kompletní odpovědi jsou vzácné.
• Interleukin-12 (IL-12) je důležitý imunostimulační cytokin. Zkonstruovali jsme retrovirový vektor, který obsahuje indukovatelný jednořetězcový IL-12 řízený promotorem reagujícím na NFAT, který může být použit ke zprostředkování přenosu tohoto genu do protinádorových lymfocytů. Tento konstrukt umožňuje sekreci IL-12 po stimulaci TCR.
• Transdukce genu IL-12 do myších protinádorových lymfocytů vede k hlubokému zvýšení schopnosti těchto lymfocytů zprostředkovat regresi nádoru po podání myším nesoucím nádor. Tyto buňky mají značnou výhodu v indukci protinádorových reakcí, protože je potřeba velmi málo buněk a není zde žádný požadavek na současné podávání interleukinu-2 (IL-2), jako je tomu v případě konvenčních imunoterapií přenosem buněk.
• Na základě těchto studií jsme nyní použili retrovirus, který kóduje indukovatelný lidský jednořetězcový IL-12 řízený promotorem reagujícím na NFAT, a retrovirus, který kóduje anti-NY-ESO-1 TCR ke kotransdukci autologních lymfocytů pro léčbu pacientů s metastatická rakovina, která exprimuje antigen NY-ESO-1.

Cíle:

Primární cíle:

• Vyhodnotit bezpečnost podávání IL-12 a anti-NY-ESO-1 upravených lymfocytů u pacientů, kteří dostávají nemyeloablativní kondicionační režim.
• Stanovit, zda podávání transdukovaných lymfocytů pacientům po nemyeloablativním, ale lymfoidní depleci preparativním režimu povede ke klinické regresi nádoru u pacientů s metastatickým karcinomem.

Sekundární cíl:

- Stanovit in vivo přežití kotransdukovaných buněk vytvořených genovým inženýrstvím.

Způsobilost:

Pacienti, kteří jsou starší 18 let, musí mít

• Metastatický karcinom, jehož nádory exprimují ESO antigen;
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1;

Design:

• Autlogní lymfocyty budou kotransdukovány retrovirovými vektory, kódujícími IL-12 a anti-NY-ESO-1 TCR.
• Pacienti budou dostávat nemyeloablativní, ale lymfocyty depleční preparativní režim sestávající z cyklofosfamidu a fludarabinu s následnou intravenózní infuzí lymfocytů transdukovaných genem IL-12/anti-ESO TCR.
• Pacienti podstoupí kompletní vyšetření nádoru s fyzikálním vyšetřením, CT hrudníku, břicha a pánve a klinické laboratorní vyšetření čtyři až šest týdnů po léčbě. Pokud má pacient SD nebo zmenšení tumoru, budou se opakovat kompletní hodnocení každé 1-3 měsíce. Po prvním roce budou pacienti s pokračující odpovědí nadále sledováni tímto hodnocením každé 3-4 měsíce, dokud nebudou splněna kritéria mimo studii.
• Studie bude provedena s použitím optimálního návrhu fáze I/II. Protokol bude pokračovat v návrhu fáze 1 eskalace dávky. Zpočátku protokol zařadí 1 pacienta do každé z prvních 3 dávkových kohort, pokud tento pacient nezaznamená toxicitu omezující dávku (DLT). Po kohortě 3 budou všechny následující kohorty pokračovat v návrhu fáze 1 s eskalací dávky, s 5 kohortami n=3. Pokud by u jednoho pacienta došlo k DLT kvůli přenosu buněk při určité hladině dávky, byli by touto dávkou léčeni další pacienti, aby se potvrdilo, že ne více než 1/6 pacientů má DLT před pokračováním na další vyšší hladinu. Pokud byla identifikována hladina se 2 nebo více DLT u 3–6 pacientů, přibudou další tři pacienti s další nejnižší dávkou, celkem 6, aby se dále charakterizovala bezpečnost maximální tolerované dávky (MTD ) před zahájením části fáze II. Pokud se DLT objeví v první kohortě, bude tato kohorta rozšířena na 6 pacientů. Pokud se v této kohortě vyskytnou 2 DLT, studie bude ukončena.
• Jakmile byla stanovena MTD, studie bude pokračovat do fáze II s použitím optimálního designu fáze II, kde bude zpočátku 21 hodnotitelných pacientů zařazeno do každé ze 2 kohort. Pokud 0 nebo 1 z 21 pacientů zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 2 nebo více z prvních 21 zařazených hodnotitelných pacientů bude mít klinickou odpověď, bude načítání pokračovat, dokud nebude celkem 41 hodnotitelných pacientů. zapsáno.
• Cílem bude určit, zda je kombinace chemoterapie deplecí lymfocytů a lymfocytů upravených genem IL-12/ESO TCR spojena s mírou kompletní odpovědi, která může vyloučit 5 % (p0=0,05) ve prospěch mírné 20% PR + míra CR (p1=0,20).