Globules blancs modifiés qui sécrètent de l'IL-2 et expriment une protéine qui cible la protéine tumorale ESO-1 pour le cancer métastatique

Arrière-plan:

• Dans des essais antérieurs, nous avons montré que le transfert adoptif de lymphocytes, transduits avec un récepteur des lymphocytes T (TCR) qui reconnaît l'antigène NY-ESO-1, peut favoriser la régression du cancer métastatique, bien que les réponses soient souvent transitoires et que les réponses complètes soient rares.
• L'interleukine-12 (IL-12) est une importante cytokine immunostimulatrice. Nous avons construit un vecteur rétroviral qui contient une IL-12 à chaîne unique inductible pilotée par un promoteur sensible au NFAT qui peut être utilisé pour assurer la médiation du transfert de ce gène dans des lymphocytes anti-tumoraux. Cette construction permet la sécrétion d'IL-12 suite à la stimulation du TCR.
• La transduction du gène IL-12 dans des lymphocytes anti-tumoraux de souris entraîne une forte augmentation de la capacité de ces lymphocytes à médier la régression tumorale après administration à des souris porteuses de tumeurs. Ces cellules ont un avantage profond pour induire des réponses anti-tumorales car très peu de cellules sont nécessaires et il n'y a aucune exigence pour l'administration concomitante d'interleukine-2 (IL-2) comme c'est le cas pour les immunothérapies conventionnelles par transfert de cellules.
• Sur la base de ces études, nous avons maintenant utilisé un rétrovirus qui code pour une IL-12 humaine inductible à chaîne unique pilotée par un promoteur sensible au NFAT et un rétrovirus qui code pour un TCR anti-NY-ESO-1 pour cotransduire des lymphocytes autologues pour le traitement de patients atteints de cancer métastatique qui exprime l'antigène NY-ESO-1.

Objectifs:

Objectifs principaux:

• Évaluer l'innocuité de l'administration d'IL-12 et de lymphocytes modifiés anti-NY-ESO-1 chez les patients recevant un régime de conditionnement non myéloablatif.
• Déterminer si l'administration des lymphocytes transduits à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression tumorale clinique chez des patients atteints d'un cancer métastatique.

Objectif secondaire :

- Déterminer la survie in vivo des cellules génétiquement modifiées cotransduites.

Admissibilité:

Les patients âgés de 18 ans ou plus doivent avoir

• Cancer métastatique dont les tumeurs expriment l'antigène ESO ;
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 ;

Conception:

• Des lymphocytes autologues seront co-transduits avec des vecteurs rétroviraux, codant pour l'IL-12 et le TCR anti-NY-ESO-1.
• Les patients recevront un régime de préparation non myéloablatif mais déplétif en lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse de lymphocytes transduits par le gène IL-12/anti-ESO TCR.
• Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement. Si le patient présente une SD ou un rétrécissement tumoral, des évaluations complètes répétées seront effectuées tous les 1 à 3 mois. Après la première année, les patients continuant à répondre continueront à être suivis avec cette évaluation tous les 3-4 mois jusqu'à ce que les critères hors étude soient remplis.
• L'étude sera menée selon une conception optimale de phase I/II. Le protocole se déroulera selon une conception d'escalade de dose de phase 1. Initialement, le protocole inscrira 1 patient dans chacune des 3 premières cohortes de dose à moins que ce patient ne présente une toxicité limitant la dose (DLT). Après la cohorte 3, toutes les cohortes suivantes procéderont selon une conception d'escalade de dose de phase 1, avec 5 cohortes de n = 3. Si un seul patient subissait une DLT en raison du transfert de cellules à un niveau de dose particulier, des patients supplémentaires seraient traités à cette dose pour confirmer que pas plus de 1/6 des patients ont une DLT avant de passer au niveau supérieur suivant. Si un niveau avec 2 DLT ou plus chez 3 à 6 patients a été identifié, trois patients supplémentaires seront inscrits à la dose la plus faible suivante, pour un total de 6, afin de caractériser davantage l'innocuité de la dose maximale tolérée (MTD ) avant de commencer la partie de la phase II. Si un DLT survient dans la première cohorte, cette cohorte sera étendue à 6 patients. Si 2 DLT sont rencontrés dans cette cohorte, l'étude sera terminée.
• Une fois le MTD déterminé, l'étude passera ensuite à la phase II en utilisant une conception optimale de phase II où initialement 21 patients évaluables seront inscrits dans chacune des 2 cohortes. Si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera inscrit, mais si 2 ou plus des 21 premiers patients évaluables inscrits ont une réponse clinique, l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inclus. inscrit.
• L'objectif sera de déterminer si la combinaison de la chimiothérapie de déplétion lymphocytaire et des lymphocytes modifiés par le gène IL-12/ESO TCR est associée à un taux de réponse complète qui peut éliminer 5 % (p0 = 0,05) en faveur d'un modeste 20 % PR + taux de RC (p1=0,20).