Модифицированные лейкоциты, которые секретируют IL-2 и экспрессируют белок, нацеленный на опухолевый белок ESO-1 при метастатическом раке

Фон:

• В предыдущих испытаниях мы показали, что адоптивный перенос лимфоцитов, трансдуцированных Т-клеточным рецептором (TCR), который распознает антиген NY-ESO-1, может опосредовать регрессию метастатического рака, хотя ответы часто бывают временными, а полные ответы встречаются редко.
• Интерлейкин-12 (ИЛ-12) является важным иммуностимулирующим цитокином. Мы сконструировали ретровирусный вектор, который содержит индуцируемый одноцепочечный IL-12, управляемый NFAT-чувствительным промотором, который можно использовать для переноса этого гена в противоопухолевые лимфоциты. Эта конструкция обеспечивает секрецию IL-12 после стимуляции TCR.
• Трансдукция гена IL-12 в мышиные противоопухолевые лимфоциты приводит к значительному увеличению способности этих лимфоцитов опосредовать регрессию опухоли после введения мышам с опухолями. Эти клетки имеют большое преимущество в индукции противоопухолевого ответа, потому что требуется очень мало клеток и нет необходимости в одновременном введении интерлейкина-2 (IL-2), как в случае традиционной иммунотерапии с переносом клеток.
• На основании этих исследований мы теперь использовали ретровирус, кодирующий индуцируемый одноцепочечный IL-12 человека, управляемый промотором, чувствительным к NFAT, и ретровирус, кодирующий анти-NY-ESO-1 TCR, для котрансдукции аутологичных лимфоцитов для лечения пациентов с метастатический рак, экспрессирующий антиген NY-ESO-1.

Цели:

Основные цели:

• Оценить безопасность введения IL-12 и лимфоцитов, сконструированных против NY-ESO-1, у пациентов, получающих немиелоаблативную схему кондиционирования.
• Определить, приведет ли введение трансдуцированных лимфоцитов пациентам после немиелоаблативного, но лимфоид-истощающего подготовительного режима к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком.

Второстепенная цель:

- Для определения выживаемости in vivo котрансдуцированных генно-инженерных клеток.

Право на участие:

Пациенты в возрасте 18 лет и старше должны иметь

• Метастатический рак, опухоли которого экспрессируют антиген ESO;
• статус производительности ECOG 0 или 1;

Дизайн:

• Аутлогичные лимфоциты будут котрансдуцированы ретровирусными векторами, кодирующими IL-12 и анти-NY-ESO-1 TCR.
• Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием лимфоцитов, трансдуцированных геном IL-12/анти-ESO TCR.
• Пациенты проходят полную оценку опухоли с физическим осмотром, КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и клинической лабораторной оценкой через четыре-шесть недель после лечения. Если у пациента есть SD или опухоль, повторные полные оценки будут проводиться каждые 1-3 месяца. После первого года пациенты, продолжающие реагировать, будут продолжать наблюдаться с этой оценкой каждые 3-4 месяца до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
• Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна Фазы I/II. Протокол будет продолжаться в соответствии с планом увеличения дозы фазы 1. Первоначально протокол будет включать по 1 пациенту в каждую из первых 3 когорт доз, если только у этого пациента не возникнет токсичности, ограничивающей дозу (DLT). После когорты 3 все последующие когорты будут действовать по плану повышения дозы фазы 1 с 5 когортами n = 3. Если у одного пациента возникнет DLT из-за переноса клеток при определенном уровне дозы, дополнительные пациенты будут лечиться в этой дозе, чтобы подтвердить, что не более 1/6 пациентов имеют DLT до перехода к следующему более высокому уровню. Если был выявлен уровень с 2 или более DLT у 3-6 пациентов, три дополнительных пациента будут начислены на следующую наименьшую дозу, всего 6, чтобы дополнительно охарактеризовать безопасность максимально переносимой дозы (MTD). ) до начала фазы II. Если DLT возникает в первой когорте, эта когорта будет расширена до 6 пациентов. Если в этой когорте встречаются 2 DLT, исследование будет прекращено.
• Как только MTD будет определен, исследование перейдет к части фазы II с использованием оптимального дизайна фазы II, где первоначально 21 поддающийся оценке пациент будет включен в каждую из 2 когорт. Если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не будут зачислены, но если у 2 или более из первых 21 зарегистрированных пациентов, поддающихся оценке, будет клинический ответ, то набор будет продолжаться до тех пор, пока не будет в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент. зачислен.
• Цель будет заключаться в том, чтобы определить, связана ли комбинация химиотерапии, истощающей лимфоциты, и лимфоцитов, сконструированных с помощью генной инженерии IL-12 / ESO TCR, с полной частотой ответа, которая может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу скромного 20% PR. + частота ПО (р1=0,20).