Glóbulos brancos modificados que secretam IL-2 e expressam uma proteína que visa a proteína tumoral ESO-1 para câncer metastático

Fundo:

• Em ensaios anteriores, mostramos que a transferência adotiva de linfócitos, transduzida com um receptor de células T (TCR) que reconhece o antígeno NY-ESO-1, pode mediar a regressão do câncer metastático, embora as respostas sejam frequentemente transitórias e as respostas completas sejam raras.
• A interleucina-12 (IL-12) é uma importante citocina imunoestimulante. Construímos um vetor retroviral que contém uma IL-12 de cadeia simples induzível conduzida por um promotor responsivo a NFAT que pode ser usado para mediar a transferência deste gene para linfócitos antitumorais. Esta construção permite a secreção de IL-12 após a estimulação do TCR.
• A transdução do gene IL-12 em linfócitos antitumorais de camundongo resulta em um aumento profundo na capacidade desses linfócitos de mediar a regressão do tumor após a administração a camundongos portadores de tumor. Estas células têm uma grande vantagem na indução de respostas antitumorais porque são necessárias muito poucas células e não há necessidade de administração concomitante de interleucina-2 (IL-2), como é o caso das imunoterapias convencionais de transferência de células.
• Com base nesses estudos, usamos agora um retrovírus que codifica uma IL-12 de cadeia simples humana induzível impulsionada por um promotor responsivo ao NFAT e um retrovírus que codifica um TCR anti-NY-ESO-1 para cotransduzir linfócitos autólogos para o tratamento de pacientes com câncer metastático que expressa o antígeno NY-ESO-1.

Objetivos.

Objetivos primários:

• Avaliar a segurança da administração de IL-12 e linfócitos modificados anti-NY-ESO-1 em pacientes recebendo um regime de condicionamento não mieloablativo.
• Determinar se a administração dos linfócitos transduzidos a pacientes seguindo um regime preparativo não mieloablativo, mas de depleção linfoide, resultará em regressão clínica do tumor em pacientes com câncer metastático.

Objetivo secundário:

- Para determinar a sobrevivência in vivo de células de engenharia genética cotransduzidas.

Elegibilidade:

Pacientes com 18 anos ou mais devem ter

• Câncer metastático cujos tumores expressam o antígeno ESO;
• status de desempenho ECOG 0 ou 1;

Projeto:

• Linfócitos autólogos serão cotransduzidos com vetores retrovirais, codificando IL-12 e anti-NY-ESO-1 TCR.
• Os pacientes receberão um regime preparativo não mieloablativo, mas depletor de linfócitos, que consiste em ciclofosfamida e fludarabina, seguido de infusão intravenosa de linfócitos transduzidos pelo gene IL-12/anti-ESO TCR.
• Os pacientes passarão por avaliação completa do tumor com exame físico, TC de tórax, abdome e pelve e avaliação clínica laboratorial quatro a seis semanas após o tratamento. Se o paciente tiver SD ou encolhimento do tumor, avaliações completas repetidas serão realizadas a cada 1-3 meses. Após o primeiro ano, os pacientes que continuarem a responder continuarão a ser acompanhados com esta avaliação a cada 3-4 meses até que os critérios fora do estudo sejam atendidos.
• O estudo será conduzido usando um projeto ideal de Fase I/II. O protocolo prosseguirá em um projeto de escalonamento de dose de fase 1. Inicialmente, o protocolo inscreverá 1 paciente em cada uma das 3 primeiras coortes de dose, a menos que o paciente apresente uma toxicidade limitante de dose (DLT). Após a coorte 3, todas as coortes subsequentes prosseguirão em um projeto de escalonamento de dose de fase 1, com 5 coortes de n=3. Se um único paciente apresentar DLT devido à transferência de células em um determinado nível de dose, outros pacientes serão tratados nessa dose para confirmar que não mais que 1/6 dos pacientes tenham DLT antes de prosseguir para o próximo nível mais alto. Se for identificado um nível com 2 ou mais DLTs em 3-6 pacientes, três pacientes adicionais serão acumulados na próxima dose mais baixa, para um total de 6, a fim de caracterizar ainda mais a segurança da dose máxima tolerada (MTD ) antes de iniciar a parte da fase II. Se ocorrer um DLT na primeira coorte, essa coorte será expandida para 6 pacientes. Se 2 DLTs forem encontrados nesta coorte, o estudo será encerrado.
• Uma vez que o MTD tenha sido determinado, o estudo prosseguirá para a parte da fase II usando um projeto ideal de fase II, onde inicialmente 21 pacientes avaliáveis ​​serão inscritos em cada uma das 2 coortes. Se 0 ou 1 dos 21 pacientes apresentar uma resposta clínica, nenhum outro paciente será inscrito, mas se 2 ou mais dos primeiros 21 pacientes avaliáveis ​​inscritos apresentarem uma resposta clínica, o acúmulo continuará até que um total de 41 pacientes avaliáveis ​​tenha sido inscrito.
• O objetivo será determinar se a combinação de quimioterapia de depleção de linfócitos e linfócitos manipulados por genes IL-12/ESO TCR está associada a uma taxa de resposta completa que pode descartar 5% (p0=0,05) em favor de um modesto RP de 20% + Taxa CR (p1=0,20).