Glóbulos blancos modificados que secretan IL-2 y expresan una proteína que se dirige a la proteína tumoral ESO-1 para el cáncer metastásico

Fondo:

• En ensayos anteriores, hemos demostrado que la transferencia adoptiva de linfocitos, transducidos con un receptor de células T (TCR) que reconoce el antígeno NY-ESO-1, puede mediar la regresión del cáncer metastásico, aunque las respuestas suelen ser transitorias y las respuestas completas son raras.
• La interleucina-12 (IL-12) es una importante citocina inmunoestimuladora. Hemos construido un vector retroviral que contiene una IL-12 de cadena sencilla inducible impulsada por un promotor sensible a NFAT que puede usarse para mediar la transferencia de este gen a linfocitos antitumorales. Esta construcción permite la secreción de IL-12 tras la estimulación del TCR.
• La transducción del gen IL-12 en linfocitos antitumorales de ratón da como resultado un profundo aumento en la capacidad de estos linfocitos para mediar en la regresión tumoral después de la administración a ratones portadores de tumores. Estas células tienen una gran ventaja en la inducción de respuestas antitumorales porque se necesitan muy pocas células y no se requiere la administración concomitante de interleucina-2 (IL-2) como es el caso de las inmunoterapias de transferencia de células convencionales.
• Con base en estos estudios, ahora hemos utilizado un retrovirus que codifica una IL-12 de cadena sencilla humana inducible impulsada por un promotor sensible a NFAT y un retrovirus que codifica un TCR anti-NY-ESO-1 para cotransducir linfocitos autólogos para el tratamiento de pacientes con cáncer metastásico que expresa el antígeno NY-ESO-1.

Objetivos:

Objetivos principales:

• Evaluar la seguridad de la administración de linfocitos modificados genéticamente con IL-12 y anti-NY-ESO-1 en pacientes que reciben un régimen de acondicionamiento no mieloablativo.
• Determinar si la administración de los linfocitos transducidos a pacientes que siguen un régimen preparatorio no mieloablativo pero que agota los linfoides dará como resultado la regresión clínica del tumor en pacientes con cáncer metastásico.

Objetivo secundario:

- Determinar la supervivencia in vivo de células modificadas genéticamente cotransducidas.

Elegibilidad:

Los pacientes mayores de 18 años deben tener

• Cáncer metastásico cuyos tumores expresan el antígeno ESO;
• estado funcional ECOG 0 o 1;

Diseño:

• Los linfocitos autólogos se cotransducirán con vectores retrovirales, que codifican IL-12 y anti-NY-ESO-1 TCR.
• Los pacientes recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo pero depletor de linfocitos que consta de ciclofosfamida y fludarabina seguido de una infusión intravenosa de linfocitos transducidos con el gen IL-12/anti-ESO TCR.
• Los pacientes se someterán a una evaluación completa del tumor con examen físico, tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis y evaluación de laboratorio clínico de cuatro a seis semanas después del tratamiento. Si el paciente tiene SD o reducción del tumor, se realizarán evaluaciones completas repetidas cada 1 a 3 meses. Después del primer año, los pacientes que continúen respondiendo continuarán siendo seguidos con esta evaluación cada 3-4 meses hasta que se cumplan los criterios de fuera del estudio.
• El estudio se llevará a cabo usando un diseño óptimo Fase I/II. El protocolo procederá en un diseño de escalada de dosis de fase 1. Inicialmente, el protocolo inscribirá a 1 paciente en cada una de las primeras 3 cohortes de dosis a menos que ese paciente experimente una toxicidad limitante de la dosis (DLT). Después de la cohorte 3, todas las cohortes subsiguientes procederán en un diseño de escalada de dosis de fase 1, con 5 cohortes de n=3. Si un solo paciente experimenta una DLT debido a la transferencia de células a un nivel de dosis particular, los pacientes adicionales serían tratados con esa dosis para confirmar que no más de 1/6 de los pacientes tienen una DLT antes de pasar al siguiente nivel superior. Si se ha identificado un nivel con 2 o más DLT en 3-6 pacientes, se acumularán tres pacientes adicionales en la siguiente dosis más baja, para un total de 6, con el fin de caracterizar aún más la seguridad de la dosis máxima tolerada (MTD ) antes de comenzar la parte de la fase II. Si ocurre una DLT en la primera cohorte, esa cohorte se ampliará a 6 pacientes. Si se encuentran 2 DLT en esta cohorte, el estudio finalizará.
• Una vez que se haya determinado la MTD, el estudio procederá a la parte de la fase II utilizando un diseño óptimo de fase II en el que inicialmente se inscribirán 21 pacientes evaluables en cada una de las 2 cohortes. Si 0 o 1 de los 21 pacientes experimenta una respuesta clínica, entonces no se inscribirán más pacientes, pero si 2 o más de los primeros 21 pacientes evaluables inscritos tienen una respuesta clínica, la acumulación continuará hasta que se hayan incluido un total de 41 pacientes evaluables. matriculado.
• El objetivo será determinar si la combinación de quimioterapia depletora de linfocitos y linfocitos modificados genéticamente IL-12/ESO TCR se asocia con una tasa de respuesta completa que puede descartar el 5 % (p0 = 0,05) a favor de una PR modesta del 20 %. + tasa de RC (p1=0,20).