Modifizierte weiße Blutkörperchen, die IL-2 sezernieren und ein Protein exprimieren, das auf das ESO-1-Tumorprotein für metastasierenden Krebs abzielt

Hintergrund:

• In früheren Studien haben wir gezeigt, dass der adoptive Transfer von Lymphozyten, die mit einem T-Zell-Rezeptor (TCR) transduziert wurden, der das NY-ESO-1-Antigen erkennt, die Regression von metastasierendem Krebs vermitteln kann, obwohl die Antworten oft vorübergehend und vollständige Antworten selten sind.
• Interleukin-12 (IL-12) ist ein wichtiges immunstimulierendes Zytokin. Wir haben einen retroviralen Vektor konstruiert, der ein induzierbares Einzelketten-IL-12 enthält, das von einem auf NFAT ansprechenden Promotor gesteuert wird, der verwendet werden kann, um den Transfer dieses Gens in Antitumor-Lymphozyten zu vermitteln. Dieses Konstrukt ermöglicht die Sekretion von IL-12 nach Stimulation des TCR.
• Die Transduktion des IL-12-Gens in Maus-Anti-Tumor-Lymphozyten führt zu einer deutlichen Erhöhung der Fähigkeit dieser Lymphozyten, eine Tumorregression nach der Verabreichung an tumortragende Mäuse zu vermitteln. Diese Zellen haben einen entscheidenden Vorteil bei der Induktion von Antitumorreaktionen, da nur sehr wenige Zellen benötigt werden und keine gleichzeitige Verabreichung von Interleukin-2 (IL-2) erforderlich ist, wie dies bei herkömmlichen Zelltransfer-Immuntherapien der Fall ist.
• Basierend auf diesen Studien haben wir nun ein Retrovirus verwendet, das ein induzierbares menschliches Einzelketten-IL-12 codiert, das von einem NFAT-responsiven Promotor gesteuert wird, und ein Retrovirus, das einen Anti-NY-ESO-1-TCR codiert, um autologe Lymphozyten für die Behandlung von Patienten mit zu kotransduzieren metastasierendem Krebs, der das NY-ESO-1-Antigen exprimiert.

Ziele:

Hauptziele:

• Bewertung der Sicherheit der Verabreichung von IL-12 und Anti-NY-ESO-1-modifizierten Lymphozyten bei Patienten, die ein nicht-myeloablatives Konditionierungsschema erhalten.
• Um zu bestimmen, ob die Verabreichung der transduzierten Lymphozyten an Patienten nach einem nicht-myeloablativen, aber Lymphoid-depletierenden Präparationsschema zu einer klinischen Tumorregression bei Patienten mit metastasierendem Krebs führt.

Nebenziel:

- Bestimmung des In-vivo-Überlebens kotransduzierter gentechnisch veränderter Zellen.

Teilnahmeberechtigung:

Patienten, die 18 Jahre oder älter sind, müssen haben

• Metastasierender Krebs, dessen Tumore das ESO-Antigen exprimieren;
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1;

Design:

• Autologe Lymphozyten werden mit retroviralen Vektoren kotransduziert, die für IL-12 und Anti-NY-ESO-1 TCR kodieren.
• Die Patienten erhalten eine nicht-myeloablative, aber lymphozytendepletierende präparative Therapie, bestehend aus Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von einer intravenösen Infusion von IL-12/Anti-ESO-TCR-Gen-transduzierten Lymphozyten.
• Die Patienten werden vier bis sechs Wochen nach der Behandlung einer vollständigen Beurteilung des Tumors mit körperlicher Untersuchung, CT von Brust, Bauch und Becken sowie einer klinischen Laboruntersuchung unterzogen. Wenn der Patient eine SD oder eine Tumorschrumpfung hat, werden alle 1-3 Monate vollständige Untersuchungen durchgeführt. Nach dem ersten Jahr werden Patienten, die weiterhin auf die Behandlung ansprechen, weiterhin alle 3-4 Monate mit dieser Bewertung nachbeobachtet, bis die Kriterien außerhalb der Studie erfüllt sind.
• Die Studie wird unter Verwendung eines optimalen Phase-I/II-Designs durchgeführt. Das Protokoll wird in einem Phase-1-Dosiseskalationsdesign fortgesetzt. Anfänglich nimmt das Protokoll 1 Patienten in jeder der ersten 3 Dosiskohorten auf, es sei denn, bei diesem Patienten tritt eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auf. Nach Kohorte 3 werden alle nachfolgenden Kohorten in einem Phase-1-Dosiseskalationsdesign mit 5 Kohorten von n = 3 fortfahren. Sollte bei einem einzelnen Patienten aufgrund des Zelltransfers bei einer bestimmten Dosisstufe eine DLT auftreten, würden weitere Patienten mit dieser Dosis behandelt, um zu bestätigen, dass nicht mehr als 1/6 der Patienten eine DLT haben, bevor mit der nächsthöheren Stufe fortgefahren wird. Wenn ein Spiegel mit 2 oder mehr DLTs bei 3-6 Patienten identifiziert wurde, werden drei weitere Patienten mit der nächstniedrigeren Dosis aufgenommen, für insgesamt 6, um die Sicherheit der maximal tolerierten Dosis (MTD ) vor Beginn des Phase-II-Abschnitts. Wenn eine DLT in der ersten Kohorte auftritt, wird diese Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Wenn in dieser Kohorte 2 DLTs auftreten, wird die Studie beendet.
• Sobald die MTD bestimmt wurde, wird die Studie dann mit einem Phase-II-optimalen Design in den Phase-II-Teil übergehen, in dem zunächst 21 auswertbare Patienten in jede von 2 Kohorten aufgenommen werden. Wenn bei 0 oder 1 der 21 Patienten ein klinisches Ansprechen auftritt, werden keine weiteren Patienten aufgenommen, aber wenn 2 oder mehr der ersten 21 aufgenommenen auswertbaren Patienten ein klinisches Ansprechen zeigen, wird die Rekrutierung fortgesetzt, bis insgesamt 41 auswertbare Patienten aufgetreten sind eingeschrieben.
• Das Ziel besteht darin, festzustellen, ob die Kombination aus lymphozytendepletierender Chemotherapie und gentechnisch hergestellten IL-12/ESO-TCR-Lymphozyten mit einer vollständigen Ansprechrate verbunden ist, die 5 % (p0 = 0,05) zugunsten einer bescheidenen PR von 20 % ausschließen kann + CR-Rate (p1=0,20).