Globuli bianchi modificati che secernono IL-2 ed esprimono una proteina che prende di mira la proteina tumorale ESO-1 per il cancro metastatico

Sfondo:

• In studi precedenti abbiamo dimostrato che il trasferimento adottivo di linfociti, trasdotti con un recettore delle cellule T (TCR) che riconosce l'antigene NY-ESO-1, può mediare la regressione del cancro metastatico, sebbene le risposte siano spesso transitorie e le risposte complete siano rare.
• L'interleuchina-12 (IL-12) è un'importante citochina immunostimolante. Abbiamo costruito un vettore retrovirale che contiene un IL-12 a catena singola inducibile guidato da un promotore reattivo NFAT che può essere utilizzato per mediare il trasferimento di questo gene nei linfociti antitumorali. Questo costrutto consente la secrezione di IL-12 in seguito alla stimolazione del TCR.
• La trasduzione del gene IL-12 nei linfociti antitumorali di topo si traduce in un profondo aumento della capacità di questi linfociti di mediare la regressione del tumore dopo la somministrazione a topi portatori di tumore. Queste cellule hanno un profondo vantaggio nell'indurre risposte antitumorali perché sono necessarie pochissime cellule e non è richiesta la somministrazione concomitante di interleuchina-2 (IL-2) come nel caso delle immunoterapie di trasferimento cellulare convenzionali.
• Sulla base di questi studi abbiamo ora utilizzato un retrovirus che codifica un IL-12 umano inducibile a catena singola guidato da un promotore responsivo NFAT e un retrovirus che codifica un TCR anti-NY-ESO-1 per cotrasdurre linfociti autologhi per il trattamento di pazienti con cancro metastatico che esprime l'antigene NY-ESO-1.

Obiettivi:

Obiettivi primari:

• Valutare la sicurezza della somministrazione di linfociti ingegnerizzati IL-12 e anti-NY-ESO-1 in pazienti che ricevono un regime di condizionamento non mieloablativo.
• Determinare se la somministrazione dei linfociti trasdotti a pazienti che seguono un regime preparativo non mieloablativo ma di deplezione linfoide risulterà in una regressione clinica del tumore in pazienti con carcinoma metastatico.

Obiettivo secondario:

- Determinare la sopravvivenza in vivo di cellule ingegnerizzate cotrasdotte.

Eleggibilità:

I pazienti di età pari o superiore a 18 anni devono averlo

• Cancro metastatico i cui tumori esprimono l'antigene ESO;
• stato delle prestazioni ECOG 0 o 1;

Progetto:

• I linfociti autloghi saranno cotrasdotti con vettori retrovirali, codificanti IL-12 e anti-NY-ESO-1 TCR.
• I pazienti riceveranno un regime preparativo non mieloablativo ma di deplezione dei linfociti costituito da ciclofosfamide e fludarabina seguito da infusione endovenosa di linfociti trasdotti dal gene IL-12/anti-ESO TCR.
• I pazienti saranno sottoposti a valutazione completa del tumore con esame fisico, TC del torace, addome e pelvi e valutazione clinica di laboratorio da quattro a sei settimane dopo il trattamento. Se il paziente ha SD o restringimento del tumore, verranno eseguite valutazioni complete ripetute ogni 1-3 mesi. Dopo il primo anno, i pazienti che continuano a rispondere continueranno a essere seguiti con questa valutazione ogni 3-4 mesi fino a quando non saranno soddisfatti i criteri fuori dallo studio.
• Lo studio sarà condotto utilizzando un disegno ottimale di Fase I/II. Il protocollo procederà in un progetto di escalation della dose di fase 1. Inizialmente, il protocollo arruolerà 1 paziente in ciascuna delle prime 3 coorti di dose a meno che quel paziente non manifesti una tossicità limitante la dose (DLT). Dopo la coorte 3, tutte le coorti successive procederanno in un progetto di aumento della dose di fase 1, con 5 coorti di n=3. Se un singolo paziente dovesse manifestare una DLT a causa del trasferimento cellulare a un particolare livello di dose, ulteriori pazienti verrebbero trattati a quella dose per confermare che non più di 1/6 pazienti hanno una DLT prima di procedere al successivo livello superiore. Se è stato identificato un livello con 2 o più DLT in 3-6 pazienti, verranno aggiunti altri tre pazienti alla dose più bassa successiva, per un totale di 6, al fine di caratterizzare ulteriormente la sicurezza della dose massima tollerata (MTD ) prima di iniziare la fase II. Se si verifica un DLT nella prima coorte, tale coorte verrà ampliata a 6 pazienti. Se si riscontrano 2 DLT in questa coorte, lo studio sarà terminato.
• Una volta che l'MTD è stato determinato, lo studio procederà quindi alla parte di fase II utilizzando un disegno ottimale di fase II in cui inizialmente verranno arruolati 21 pazienti valutabili in ciascuna delle 2 coorti. Se 0 o 1 dei 21 pazienti manifesta una risposta clinica, non verranno arruolati altri pazienti, ma se 2 o più dei primi 21 pazienti valutabili arruolati hanno una risposta clinica, l'arruolamento continuerà fino a quando non saranno stati selezionati un totale di 41 pazienti valutabili iscritto.
• L'obiettivo sarà determinare se la combinazione di chemioterapia di deplezione dei linfociti e linfociti ingegnerizzati con IL-12/ESO TCR è associata a un tasso di risposta completo che può escludere il 5% (p0=0,05) a favore di un modesto 20% PR + tasso di CR (p1=0,20).