再発性/難治性のB前駆体急性リンパ芽球性白血病(ALL)患者におけるブリナツモマブの臨床研究
再発性/難治性のB前駆体急性リンパ芽球性白血病(ALL)の成人患者を対象としたBiTE®抗体ブリナツモマブの有効性と安全性を評価する非盲検、多施設共同、第II相試験
調査の概要
詳細な説明
成人患者における再発性/難治性の B 前駆体 ALL は、予後が不良な進行性の悪性疾患です。 いくつかの研究では、長期生存率が 10% 未満であると報告されています。 主な予後因子は、最初の完全寛解（CR1）の期間と年齢です。 現在のサルベージ化学療法では、最初のサルベージ期間が短い（1 年未満）初回サルベージの患者、最初のサルベージ後に再発した患者、または 60 歳以上の患者の完全寛解（CR）率は低く（20 ～ 30%）ます。 CR の期間は通常非常に短いです (無病生存期間中央値 [DFS]: 2.0 ～ 7.5 か月)。 同種造血幹細胞移植（HSCT）は、満足のいくドナーと年齢、臓器機能、寛解状態などの適切な臨床状態を備えたCR患者に治癒治療の選択肢を提供する可能性がある。 同種HSCTは、再発したALLを有するほとんどの高齢患者にとって選択肢ではない。 さらなる治療アプローチが緊急に必要とされています。
ブリナツモマブは、CD (分化クラスター)19 および CD3 に対する二重特異性単鎖抗体誘導体であり、B 細胞と T 細胞を結び付け、T 細胞の活性化と CD19 発現細胞に対する細胞傷害性 T 細胞応答を引き起こすように設計されています。 in vitro データは、CD19+ リンパ腫および白血病細胞株がブリナツモマブ媒介細胞毒性に対して非常に感受性が高いことを示しています。 ブリナツモマブは、この患者集団に対する既存の治療法と比較して、患者に有意義な治療効果をもたらす可能性があります。
この研究は、スクリーニング期間、治療期間、追跡期間で構成されます。 参加者は、目標用量28μg/日でブリナツモマブの1～5治療サイクルを受ける。 最初のサイクルでは、治療の最初の 7 日間の初期用量は 9 μg/日であり、治療の 2 週目から開始して 28 μg/日まで増量されます。
治療2サイクル以内に寛解を達成した参加者は、さらに最大3サイクルの地固め治療を受けるか、同種HSCTに進むことができる。 治療期間内に進行または再発した場合には、治療は中止されます。 有効性または安全性の追跡期間中に血液学的再発が見られた参加者は、治験責任医師の裁量により、追加で最大 3 サイクルのブリナツモマブ（再治療）を最大合計 8 サイクル受けることができます。
最後の治療終了から 30 日後、参加者はコア研究終了後の訪問を受けます。 その後、治療開始後最長 3、6、9、12、18、24 か月後に有効性の追跡調査が行われます。 有効性の追跡調査が完了すると、死亡まで少なくとも 6 か月ごと、または治療開始後少なくとも 3 年のいずれか早い方まで生存に関する情報が収集されます (生存追跡調査)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010-3000
- City of Hope
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Los Angeles、California、アメリカ、90095-1678
- University of California Los Angeles
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60612
- Rush University Medical Center
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Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- University of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana Farber Institute
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48201
- Barbara Ann Karmanos Cancer Institute
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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Buffalo、New York、アメリカ、14263
- Roswell Park Cancer Streets
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- University of Pennsylvania
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Bristol、イギリス、BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS
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London、イギリス、NW3 2QG
- Royal Free Hampstead NHS Trust
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Manchester、イギリス、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Bergamo、イタリア、24128
- Ospedali Riuniti di Bergamo
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Naples、イタリア、80131
- Azienda Ospedaliera Antonio Cardarelli
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Palermo、イタリア、90146
- Ospedali Riuniti "Villa Sofia-Cervello"
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Rome、イタリア、00161
- Università La Sapienza di Roma
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Turin、イタリア、10126
- Azienda Ospedaliero-Universitaria
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Verona、イタリア、37134
- Azienda Ospedaliera di Verona
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Badalona、スペイン、08916
- Ico Hospital Germans Trias I Pujol
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Barcelona、スペイン、08036
- Hospital Clínic Servei d´Hematologia
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Madrid、スペイン、28041
- Hospital 12 de Octubre
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Salamanca、スペイン、37007
- Hospital Universitario De Salamanca
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Sevilla、スペイン、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Berlin、ドイツ、12200
- Charite - Campus Benjamin Franklin
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Frankfurt、ドイツ、60590
- Klinikum der Goethe Universität, Medizinische Klinik II
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Freiburg、ドイツ、79106
- Universitatsklinikum Freiburg
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Hannover、ドイツ、30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel、ドイツ、24116
- Universitatsklinikum Schleswig-Holstein
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Münster、ドイツ、48149
- Universitätsklinikum Münster
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Tübingen、ドイツ、72076
- Universitatsklinikum Tubingen
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Ulm、ドイツ、89081
- Universitätsklinikum Ulm
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Würzburg、ドイツ、97080
- Julius-Maximilians-Universität, Medizinische Klinik und Poliklinik II
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Angers、フランス、49933
- CHU d'Angers
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Nantes、フランス、44000
- Hôpital de l'Hôtel Dieu
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Paris、フランス、75475
- Hopital Saint Louis
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Toulouse、フランス、31059
- CHU de Purpan
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
フィラデルフィア染色体（Ph）陰性のB前駆体ALLを有し、以下のいずれかに該当する患者：
- 再発または難治性で、最初の回復期間が12か月以下である、または
- 最初のサルベージ療法後に再発または難治性、または
- 同種造血幹細胞移植（HSCT）後12か月以内に再発または難治性を示した患者
- 骨髄に10%以上の芽球がある
- 追加の髄外疾患の臨床徴候の場合: 測定可能な疾患
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス ≤ 2
- 年齢 18 歳以上
除外基準:
- Ph陽性ALL患者
- 世界保健機関 (WHO) の分類によるバーキット白血病患者
- 臨床的に関連のある中枢神経系（CNS）病理の病歴または存在
- CNSまたは精巣の活性ALL
- 現在の自己免疫疾患またはCNS関与の可能性のある自己免疫疾患の病歴
- -ブリナツモマブ治療開始前6週間以内の自家HSCT
- -ブリナツモマブ治療開始前3か月以内の同種HSCT
- 活動性の急性移植片対宿主病（GvHD）、または活動性の慢性GvHDグレード2～4
- ブリナツモマブ治療開始前2週間以内のGvHDに対する全身療法
- ブリナツモマブ治療開始前2週間以内のがん化学療法
- ブリナツモマブ治療開始前2週間以内の放射線治療
- -ブリナツモマブ治療開始前4週間以内の免疫療法（リツキシマブなど）
- ブリナツモマブ治療開始前 4 週間以内の治験中の抗白血病製品
- インフォームドコンセントへの署名後の他の治験薬（IMP）による治療
- 登録時の同種HSCTの資格
- 免疫グロブリンまたはIMP製剤の他の成分に対する既知の過敏症
- 腎機能または肝機能が不十分であることを示す異常な検査値
- -皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部の「上皮内」癌を除く、ブリナツモマブ治療開始前の5年以内にALL以外の治療を必要とする悪性腫瘍の病歴
- 研究の実施を妨げるとみなされる併発疾患または病状
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染、またはB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスによる慢性感染
- 妊娠中または授乳中の女性
- 妊娠の可能性がある女性は、効果的な避妊法を使用することに消極的です。 男性患者は子供を産まないようにすることに消極的
- ブリナツモマブによる以前の治療歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ブリナツモマブ
参加者は、4週間にわたる連続静脈内（CIV）点滴によるブリナツモマブの投与を受け、その後2週間の無治療期間を最大5連続サイクル受けた。
初期用量は、治療の最初の7日間は9μg/日であり、治療の2週目から開始して28μg/日まで増量されました。
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治療サイクルごとに 4 週間にわたる持続的な静脈内注入
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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完全寛解、または治療2サイクル以内で部分的な血液学的回復のみを伴う完全寛解が最良の反応を示した参加者の割合
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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血液学的評価は骨髄生検サンプルから実施されました。 骨髄のすべての血液学的評価は中央参照検査室で検討されました。 血液学的寛解は次の基準によって定義されました。 完全寛解 (CR):
部分的な血液学的回復を伴う完全寛解 (CRh*):
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治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血液学的再発までの時間（反応期間）
時間枠：データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は 8.0 か月でした。
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血液学的再発までの時間は、コア研究中に寛解中の参加者について測定されました（最初の注入から最後の注入後30日までの時間）、参加者が最初に寛解に達した時から、最初に再発または疾患の進行による死亡が記録されるまでの期間でした。 再発（血液学的または髄外性）が記録されておらず、死亡しなかった参加者は、最後の骨髄評価または寛解を確認した最後の生存追跡訪問時に検閲された。 血液学的再発を報告せず、または病気の進行の臨床兆候を示さずに死亡した参加者は、死亡日に検閲されました。 血液学的再発は次のように定義されます。
血液学的再発までの時間はカプランマイヤー法によって分析され、観察時間の中央値は逆カプランマイヤー法によって計算されました。 |
データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は 8.0 か月でした。
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ブリナツモマブによる寛解中に同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けた参加者の割合
時間枠：2013 年 10 月 10 日のデータカットオフ日まで。研究の最大期間は 17.8 か月でした。
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同種HSCTの対象となる参加者は、2サイクルのブリナツモマブ治療後に寛解（完全奏効または末梢血球数の部分的回復を伴う完全奏効）を達成した参加者であり、HSCT前にさらなる抗白血病薬の投与は受けなかった。
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2013 年 10 月 10 日のデータカットオフ日まで。研究の最大期間は 17.8 か月でした。
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治療2サイクル以内に完全寛解という最良の反応を示した参加者の割合
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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完全寛解は次の基準によって定義されました。
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治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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治療2サイクル以内で部分的な血液学的回復のみを伴う完全寛解という最良の反応を示した参加者の割合
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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部分的な血液学的回復を伴う完全寛解は、次の基準によって定義されます。
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治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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治療2サイクル以内に部分寛解という最良の反応が得られた参加者の割合
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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部分寛解は、骨髄芽球が 6% ～ 25% であり、ベースラインから少なくとも 50% 減少していることと定義されます。
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治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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無再発生存期間
時間枠：データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は 8.9 か月でした。
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無再発生存期間は、コア研究中に完全寛解または部分的な血液学的回復を伴う完全寛解を達成した参加者について評価され、参加者が最初に寛解を達成した時から、何らかの原因による再発または死亡が最初に記録されるまで測定されました。 再発（血液学的または髄外性）が記録されていない参加者、または死亡しなかった参加者は、最後の骨髄評価または寛解を確認した最後の生存追跡訪問時に検閲された。 無再発生存期間はカプランマイヤー法を使用して推定され、観察時間の中央値は逆カプランマイヤー法によって計算されました。 |
データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は 8.9 か月でした。
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イベントなしのサバイバル
時間枠：データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は9.8か月でした。
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無イベント生存期間は、ブリナツモマブ注入開始日から、血液学的再発が最初に検出された骨髄穿刺の日、または血液学的または髄外再発が記録された診断日、または新たな治療の開始日まで計算された。 ALLの治療法（HSCTを除く）、または死亡日のいずれか早い方。 コア研究中に完全寛解または部分的な血液学的回復を伴った完全寛解に達しなかった参加者は、1日目にイベントがあったと評価されました。血液学的再発を経験せず寛解状態にある参加者は、ALLに対する新たな治療を受けませんでした（HSCTを除く）。 、死亡しなかった患者は、利用可能な最後の骨髄穿刺の日または生存経過観察の最後の訪問日のいずれか遅い方で検閲されました。 無事象生存率はカプランマイヤー法を使用して推定され、観察時間の中央値は逆カプランマイヤー法により計算されました。 |
データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は9.8か月でした。
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全生存
時間枠：データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は9.8か月でした。
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全生存期間は、参加者がブリナツモマブの最初の治療を受けたときから、何らかの原因による死亡または最後の追跡調査日まで、すべての参加者について測定されました。
死亡しなかった参加者は、最後に記録された訪問日、または患者が最後に生存していたことが判明した最後の電話連絡の日で検閲された。
全生存期間はカプランマイヤー法を使用して推定されました。
全生存期間に関する追跡期間の中央値は、逆カプランマイヤー法によって計算されました。
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データ締切日の 2013 年 10 月 10 日まで。観察期間の中央値は9.8か月でした。
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治療中に発生した有害事象のある参加者の数
時間枠：コア研究における最初の点滴の開始から最後の点滴終了後 30 日まで、または最初の再治療サイクルの点滴開始から最後の再治療サイクルの終了後 30 日まで、治療期間の中央値は 42.2 日でした。
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有害事象 (AE) は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4 に従って次のように重症度について評価されました。グレード 2 - 中等度の有害事象。グレード 3 - 重篤な AE。グレード 4 - 生命を脅かす、または身体障害を引き起こす AE。グレード 5 - 死。 研究者は、医学的判断を用いて、有害事象とブリナツモマブとの間に因果関係（すなわち、関連、無関係）があるかどうかを判断した。 AEは、死に至る場合、生命を脅かす場合、入院が必要または長期にわたる場合、通常の生活機能を遂行するための永続的または重大な無能力または実質的な混乱を引き起こす場合、先天異常または先天性欠損である場合、または医学的に問題がある場合に「重篤」とみなされます。重要な条件。 進行性疾患は、患者にとって予想されるより重篤でない限り、プロトコールによれば有害事象ではありませんでした。 したがって、進行性疾患による死亡の多くは有害事象としてカウントされませんでした。 |
コア研究における最初の点滴の開始から最後の点滴終了後 30 日まで、または最初の再治療サイクルの点滴開始から最後の再治療サイクルの終了後 30 日まで、治療期間の中央値は 42.2 日でした。
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同種造血幹細胞移植後の100日死亡率
時間枠：同種HSCTの日から2013年10月10日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は 7.4 か月でした。
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同種HSCT後の100日死亡率の分析は、ブリナツモマブによる治療後の寛解期（CR/CRh*）中に同種HSCTを受けたすべての参加者を対象に評価されました。 同種HSCT後の100日死亡率を、同種HSCTの日付と比較して計算した。 生存している患者は、最後に記録された訪問日、または患者が最後に生存していることがわかったときの最後の電話連絡の日付で検閲されました。 同種HSCT後の100日死亡率は、カプラン・マイヤー法によって計算された死亡までの推定時間（パーセント）を使用して推定された、同種HSCT後100日までに死亡した患者の割合として定義されました。 |
同種HSCTの日から2013年10月10日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は 7.4 か月でした。
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定常状態での血清ブリナツモマブ濃度
時間枠：サンプルは、治療開始前と、サイクル 1 および 2 の注入開始後 3、8、10、15、22、および 29 日目に採取されました。
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ブリナツモマブの定常状態濃度は、それぞれサイクル 1 およびサイクル 2 の IV 注入または用量ステップの開始後少なくとも 10 時間後に収集された観察濃度としてまとめられました。
ブリナツモマブの血清濃度は、検証済みのバイオアッセイを使用して測定されました。
定量下限 (LLOQ) = 50.0
pg/mL。
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サンプルは、治療開始前と、サイクル 1 および 2 の注入開始後 3、8、10、15、22、および 29 日目に採取されました。
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血清サイトカインのピークレベル
時間枠：血清サンプルは、治療開始後 1 日目と 8 日目、2 時間後と 6 時間後、各治療サイクルの 2 日目 (24 時間) と 3 日目 (48 時間)、および用量段階後の 9 日目と 10 日目に採取されました。
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免疫エフェクター細胞の活性化は、インターロイキン (IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘍壊死因子 (TNF)-α、インターフェロン ガンマ (IFN) などの末梢血サイトカイン レベルの測定によってモニタリングされました。 -γ 酵素結合免疫吸着アッセイまたはサイトメトリービーズアッセイを使用する。 アッセイの検出限界 (LOD) は 20 pg/mL、定量限界 (LOQ) は 125 pg/mL でした。 LOD 未満のデータは 10 pg/mL に設定され、データ < LOQ および > LOD は測定どおりに報告されました。 血清IL-4レベルは、研究したすべての参加者のすべての時点で検出限界（< 20 pg/mL）を下回っていました。 |
血清サンプルは、治療開始後 1 日目と 8 日目、2 時間後と 6 時間後、各治療サイクルの 2 日目 (24 時間) と 3 日目 (48 時間)、および用量段階後の 9 日目と 10 日目に採取されました。
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治療2サイクル以内で芽球のない低形成性骨髄または形成不全性骨髄の最良の反応が得られた参加者の割合
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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ブラストフリーの低形成性骨髄または非形成性骨髄は次のように定義されます。
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治療の最初の 2 サイクル以内、12 週間
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コアスタディ中の最良の対応
時間枠：ブリナツモマブの初回投与から、コア研究中の最後の点滴終了後 30 日後、または 2013 年 10 月 10 日のデータカットオフ日まで。最長7.5か月。
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完全寛解 (CR):
部分的な血液学的回復を伴う完全寛解 (CRh*):
ブラストフリーの低形成性骨髄または無形成性骨髄:
部分寛解: • 骨髄芽球率は 6% から 25% で、ベースラインから少なくとも 50% 減少します。 |
ブリナツモマブの初回投与から、コア研究中の最後の点滴終了後 30 日後、または 2013 年 10 月 10 日のデータカットオフ日まで。最長7.5か月。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Max Topp, MD、Julius-Maximilians-Universität, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Würzburg
- 主任研究者：Hagop Kantarjian, MD、MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Shi Z, Zhu Y, Zhang J, Chen B. Monoclonal antibodies: new chance in the management of B-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology. 2022 Dec;27(1):642-652. doi: 10.1080/16078454.2022.2074704. Review.
- Gokbuget N, Kantarjian HM, Bruggemann M, Stein AS, Bargou RC, Dombret H, Fielding AK, Heffner L, Rigal-Huguet F, Litzow M, O'Brien S, Zugmaier G, Gao S, Nagorsen D, Forman SJ, Topp MS. Molecular response with blinatumomab in relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2019 Oct 22;3(20):3033-3037. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000457.
- Zhu M, Kratzer A, Johnson J, Holland C, Brandl C, Singh I, Wolf A, Doshi S. Blinatumomab Pharmacodynamics and Exposure-Response Relationships in Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Pharmacol. 2018 Feb;58(2):168-179. doi: 10.1002/jcph.1006. Epub 2017 Sep 18.
- Barlev A, Lin VW, Katz A, Hu K, Cong Z, Barber B. Estimating Long-Term Survival of Adults with Philadelphia Chromosome-Negative Relapsed/Refractory B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Blinatumomab Using Historical Data. Adv Ther. 2017 Jan;34(1):148-155. doi: 10.1007/s12325-016-0447-x. Epub 2016 Nov 21.
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, Zugmaier G, O'Brien S, Bargou RC, Dombret H, Fielding AK, Heffner L, Larson RA, Neumann S, Foa R, Litzow M, Ribera JM, Rambaldi A, Schiller G, Bruggemann M, Horst HA, Holland C, Jia C, Maniar T, Huber B, Nagorsen D, Forman SJ, Kantarjian HM. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):57-66. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71170-2. Epub 2014 Dec 16. Erratum In: Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):e158.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- MT103-211
- 2011-002257-61 (EudraCT番号)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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