재발성/불응성 B-전구 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자에서 블리나투모맙을 사용한 임상 연구

실험적: 블리나투모맙

참가자들은 4주에 걸쳐 연속 정맥 주사(CIV) 주입으로 블리나투모맙을 투여받은 후 최대 5회 연속 주기 동안 2주간 무치료 간격을 두었습니다. 초기 용량은 치료 첫 7일 동안 9μg/일이었고, 치료 2주차부터 시작하여 28μg/일로 증량했습니다.

생물학적: 블리나투모맙

치료주기당 4주에 걸쳐 지속적인 정맥주입

다른 이름들:

• MT103
• AMG103
• 블린사이토™

치료 2주기 내에서 부분적 혈액학적 회복만 있는 완전 관해 또는 완전 관해의 최상의 반응을 보인 참가자의 비율

골수 생검 샘플에서 혈액학적 평가를 수행했습니다. 골수의 모든 혈액학적 평가는 중앙 참조 실험실에서 검토되었습니다.

혈액학적 완화는 다음 기준에 의해 정의되었습니다.

완전관해(CR):

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음

• 말초 혈구 수의 완전한 회복:

  • 혈소판 > 100,000/μL 및
  • 절대 호중구 수(ANC) > 1,000/μL

부분 혈액학적 회복을 동반한 완전 관해(CRh*):

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음

• 말초 혈구 수의 부분 회복:

  • 혈소판 > 50,000/μL, 및
  • ANC > 500/μL.

혈액학적 재발까지의 시간(반응 기간)

혈액학적 재발까지의 시간은 핵심 연구(첫 번째 주입부터 마지막 ​​주입 후 30일까지의 시간) 동안 관해 참가자에 대해 참가자가 처음 관해를 달성한 시점부터 처음 문서화된 재발 또는 질병 진행으로 인한 사망까지 측정되었습니다. 기록된 재발(혈액학적 또는 골수외)이 없고 사망하지 않은 참가자는 마지막 골수 평가 또는 관해를 확인하는 마지막 생존 후속 방문 시점에 검열되었습니다. 혈액학적 재발을 보고하지 않았거나 질병 진행의 임상 징후를 보이지 않고 사망한 참가자는 사망일에 검열되었습니다.

혈액학적 재발은 다음과 같이 정의됩니다.

• 문서화된 CR/CRh* 후 골수 내 모세포의 비율 > 5% 또는
• 기록된 CR/CRh* 후 말초 혈액의 모세포.

혈액학적 재발까지의 시간은 Kaplan-Meier 방법으로 분석하였고 중앙관찰시간은 역 Kaplan Meier 방법으로 계산하였다.

블리나투모맙 유도 관해 동안 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)을 받은 참가자의 비율

동종이계 조혈모세포이식에 적격한 참가자는 2주기의 블리나투모맙 치료 후 관해(완전 반응 또는 말초 혈구 수의 부분 회복과 함께 완전 반응)를 달성하고 조혈모세포이식 전에 추가 항백혈병 약물을 투여하지 않은 사람들이었습니다.

치료 2주기 내에서 완전한 관해에 대한 최고의 반응을 보인 참여자의 비율

완전 관해는 다음 기준에 따라 정의되었습니다.

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음

• 말초 혈구 수의 완전한 회복:

  • 혈소판 > 100,000/μL 및
  • 절대 호중구 수(ANC) > 1,000/μL

치료 2주기 내에 부분적인 혈액학적 회복만으로 완전한 관해에 대한 최고의 반응을 보인 참여자의 비율

부분 혈액학적 회복을 동반한 완전관해는 다음 기준에 의해 정의되었습니다.

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음

• 말초 혈구 수의 부분 회복:

  • 혈소판 > 50,000/μL, 및
  • ANC > 500/μL.

치료 2주기 내에서 부분 관해에 대한 최고의 반응을 보인 참여자의 비율

부분 관해는 기준선에서 최소 50% 감소와 함께 6%에서 25%의 골수 폭발로 정의됩니다.

무재발 생존

무재발 생존율은 핵심 연구 기간 동안 완전 관해 또는 부분적인 혈액학적 회복과 함께 완전 관해를 달성한 참가자에 대해 평가되었으며 참가자가 최초로 관해를 달성한 시점부터 처음으로 기록된 재발 또는 모든 원인으로 인한 사망까지 측정되었습니다. 문서화된 재발(혈액학적 또는 골수외)이 없거나 사망하지 않은 참가자는 마지막 골수 평가 또는 관해를 확인하는 마지막 생존 후속 방문 시 검열되었습니다.

무재발생존기간은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정하였고 중앙관찰시간은 역 Kaplan Meier 방법으로 계산하였다.

이벤트 없는 서바이벌

사건 없는 생존은 블리나투모맙 주입 시작일부터 혈액학적 재발이 처음 발견된 골수 흡인 날짜 또는 혈액학적 또는 골수외 재발이 기록된 진단 날짜 또는 새로운 골수 흡인 날짜까지 계산되었습니다. ALL(HSCT 제외)에 대한 치료 또는 사망 날짜 중 더 이른 날짜. 핵심 연구 동안 부분적 혈액학적 회복과 함께 완전 관해 또는 완전 관해를 달성하지 못한 참가자는 1일에 이벤트가 있는 것으로 평가되었습니다. 혈액학적 재발을 경험하지 않은 관해 참가자는 ALL(HSCT 제외)에 대한 새로운 요법을 받지 않았습니다. , 그리고 죽지 않은 사람은 마지막 이용 가능한 골수 흡인 날짜 또는 생존 후속 방문의 마지막 날짜 중 더 늦은 날짜에 검열되었습니다.

Kaplan-Meier 방법을 사용하여 사건 없는 생존을 추정하고 역 Kaplan Meier 방법으로 중간 관찰 시간을 계산했습니다.

전반적인 생존

참가자가 blinatumomab의 첫 번째 치료를 받은 시점부터 모든 원인으로 인한 사망 또는 마지막 추적 날짜까지 모든 참가자에 대해 전체 생존을 측정했습니다. 죽지 않은 참가자는 마지막으로 기록된 방문 날짜 또는 환자가 마지막으로 살아 있는 것으로 알려진 마지막 전화 연락 날짜에 검열되었습니다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 전체 생존율을 추정했습니다. 전체 생존율에 대한 중간 추적 관찰 시간은 역 카플란 마이어(reverse Kaplan Meier) 방법으로 계산하였다.

치료 관련 부작용이 있는 참여자 수

이상 반응(AE)은 다음과 같이 국립 암 연구소(NCI) 이상 반응에 대한 일반 용어 기준(CTCAE), 버전 4에 따라 중증도에 대해 평가되었습니다: 등급 1 - 약한 AE; 등급 2 - 중등도 AE; 등급 3 - 심각한 AE; 등급 4 - 생명을 위협하거나 무력화시키는 AE; 5학년 - 죽음.

연구자는 부작용과 블리나투모맙 사이에 인과관계(즉, 관련, 비관련)가 있는지 결정하기 위해 의학적 판단을 사용했습니다.

AE는 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 환자 입원이 필요하거나 연장되거나, 정상적인 생활 기능을 수행하는 데 지속적이거나 상당한 무능력 또는 실질적인 중단을 초래하거나, 선천적 기형 또는 선천적 결함이거나, 의학적으로 중요한 조건.

진행성 질병은 환자에게 예상되는 것보다 더 심각하지 않는 한 프로토콜에 따라 부작용이 아니었습니다. 따라서 진행성 질병으로 인한 많은 사망은 부작용으로 간주되지 않았습니다.

동종 조혈모세포 이식 후 100일 사망률

동종이계 조혈모세포이식 후 100일 사망률 분석은 블리나투모맙 치료 후 관해 상태(CR/CRh*) 동안 동종이계 조혈모세포이식을 받은 모든 참가자에 대해 평가되었습니다. 동종이계 조혈모세포이식 후 100일 사망률은 동종이계 조혈모세포이식 날짜를 기준으로 계산되었습니다.

살아있는 환자는 마지막으로 기록된 방문 날짜 또는 환자가 마지막으로 살아 있는 것으로 알려진 마지막 전화 연락 날짜에 검열되었습니다.

동종이계 조혈모세포이식 후 100일 사망률은 카플란-마이어 방법으로 계산한 추정사망시간(백분율)을 사용하여 추정한 동종 조혈모세포이식 후 100일까지 사망한 환자의 백분율로 정의하였다.

정상 상태에서의 혈청 블리나투모맙 농도

블리나투모맙의 정상 상태 농도는 각각 주기 1 및 주기 2에 대한 IV 주입 또는 용량 단계의 시작 후 적어도 10시간 후에 수집된 관찰된 농도로 요약되었습니다. 검증된 생물학적 검정을 사용하여 블리나투모맙의 혈청 농도를 측정했습니다. 정량 하한(LLOQ) = 50.0 pg/mL.

혈청 사이토카인 피크 수치

면역 이펙터 세포의 활성화는 인터루킨(IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, 종양 괴사 인자(TNF)-α 및 인터페론 감마(IFN)를 포함하는 말초 혈액 사이토카인 수준의 측정에 의해 모니터링되었습니다. -γ는 효소 결합 면역흡착 분석법 또는 세포측정 비드 분석법을 사용합니다. 분석법의 검출 한계(LOD)는 20pg/mL이었고 정량화 한계(LOQ)는 125pg/mL였습니다. LOD 미만의 데이터는 10pg/mL로 설정되었고 데이터 < LOQ 및 > LOD는 측정된 대로 보고되었습니다.

혈청 IL-4 수치는 연구에 참여한 모든 참가자의 모든 시점에서 검출 한계(< 20pg/mL) 미만이었습니다.

치료 2주기 내에서 폭발 없는 발육부전 또는 재생불량 골수에 대해 최상의 반응을 보인 참여자의 비율

Blast Free Hypoplastic 또는 Aplastic Bone Marrow는 다음과 같이 정의되었습니다.

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음
• 말초 수의 불충분한 회복: 혈소판 ≤ 50,000/μL 및/또는 절대 호중구 수(ANC) ≤ 500/μL

핵심 연구 중 최고의 반응

완전관해(CR):

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음

• 말초 혈구 수의 완전한 회복:

  • 혈소판 > 100,000/μL 및
  • 절대 호중구 수(ANC) > 1,000/μL

부분 혈액학적 회복을 동반한 완전 관해(CRh*):

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음

• 말초 혈구 수의 부분 회복:

  • 혈소판 > 50,000/μL, 및
  • ANC > 500/μL

Blast Free 발육부전 또는 재생불량성 골수:

• 골수 폭발 ≤ 5%
• 질병의 증거 없음
• 말초 수치의 불충분한 회복: 혈소판 ≤ 50,000/μL 및/또는 ANC ≤ 500/μL

부분 관해:

• 골수는 기준선에서 최소 50% 감소하여 6%에서 25%까지 폭발합니다.