均質な遺伝層におけるクロピドグレル後の残留血小板反応性に対するプロトンポンプ阻害剤の効果 (GENIOUS)

経皮的冠動脈インターベンション (PCI) を受ける患者の管理では、すべての患者に対する迅速かつ予測可能な血小板阻害が重要な治療目標です。 この目標を達成するための抗血小板療法の最適な用量を決定することは、遺伝子多型を大きく反映するクロピドグレルに反応するかなりの患者間変動によって妨げられてきました。 証拠のほとんどは、シトクロム 450 2C19 に集中しています。

TRITON TIMI 38 のサブ研究では、最近、クロピドグレルで治療された人のうち、機能低下した CYP2C19 対立遺伝子の保因者は、クロピドグレルの活性代謝物のレベルが有意に低く、血小板阻害が減少し、主要な有害心血管イベントの発生率が高いことが示されました。非保因者よりもステント血栓症のリスクが高い (N Engl J Med 2009;360:354-62)。 逆に、共通の機能的 CYP 遺伝子バリアントは、プラスグレルで治療された人の活性薬物代謝レベル、血小板凝集の阻害、または臨床的心血管イベント発生率に影響を与えません (Circulation. 2009 年 5 月 19 日;119(19):2553-60)。

最近では、CYP2C19*17 の保因者の状態が、クロピドグレルに対する反応の増強および出血のリスクの増加と有意に関連していることが示されています。 （循環。 2010;121:512-518)。 CYP2C19*17 キャリア状態がプラスグレルに対する反応を高めるかどうかは不明です。

クロピドグレルと広く使用されているプロトンポンプ阻害剤 (PPI) との間に観察される潜在的な相互作用にも注意が払われています。

CYP2C19 アイソフォームは、さまざまな程度で CYP2C19 アイソザイムの阻害剤でもある多くの PPI の代謝における重要な酵素です。 クロピドグレルの抗血小板効果は CYP2C19 活性にある程度依存しているため、これは重要です。 ただし、最近の COGENT の研究と TRITON-TIMI 38 のサブ分析では、この懸念が明らかに軽減されています。 それにもかかわらず、特に機能喪失2C19対立遺伝子を持つ患者において、PPIがクロピドグレルに対する鈍的反応を引き起こすことができるかどうかは不明です.

最近のレビュー論文 (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) には、93,278 人の患者を対象とした 23 の研究が含まれていました。 主要な心血管イベント (19 件の研究、I2 = 79%) または心筋梗塞 (12 件の研究、I2 = 77%) のメタ分析にはかなりの不均一性がありました。 傾向一致または無作為化試験の参加者の分析では、PPI と関連する心血管リスクは示されませんでしたが、他の観察研究では一般に有意な関連性が示されました。

したがって、今日でも、クロピドグレルの有効性に対する個々の PPI 薬剤の効果を調査するために、より多くの研究、特に前向き無作為化研究が新たに必要とされています。 そのような研究には、CYP2C19酵素の機能低下対立遺伝子の存在に基づいて反応を階層化するための遺伝的要素も含める必要があります