Wirkung des Protonenpumpenhemmers auf die verbleibende Thrombozytenreaktivität nach Clopidogrel in homogenen genetischen Schichten (GENIOUS)

Bei der Behandlung von Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, ist eine schnelle und vorhersagbare Thrombozytenhemmung für alle Patienten ein wichtiges therapeutisches Ziel. Die Bestimmung der optimalen Dosis der Thrombozytenaggregationshemmung, um dieses Ziel zu erreichen, wurde durch die beträchtliche Variabilität der Reaktion auf Clopidogrel von Patient zu Patient behindert, die weitgehend den Genpolymorphismus widerspiegelt. Die meisten Beweise konzentrieren sich auf Cytochrom 450 2C19.

Eine Substudie von TRITON TIMI 38 hat vor kurzem gezeigt, dass bei Personen, die mit Clopidogrel behandelt wurden, Träger eines CYP2C19-Allels mit reduzierter Funktion signifikant niedrigere Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel, eine verminderte Hemmung der Blutplättchen und eine höhere Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse aufwiesen, einschließlich Stentthrombose, als Nichtträger (N Engl J Med 2009;360:354-62). Im Gegensatz dazu haben gemeinsame funktionelle CYP-Genvarianten keinen Einfluss auf die Spiegel aktiver Arzneimittelmetaboliten, die Hemmung der Thrombozytenaggregation oder die klinischen kardiovaskulären Ereignisraten bei mit Prasugrel behandelten Personen (Circulation. 19. Mai 2009;119(19):2553-60).

Vor kurzem wurde gezeigt, dass der CYP2C19*17-Trägerstatus signifikant mit einem verbesserten Ansprechen auf Clopidogrel und einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. (Verkehr. 2010;121:512-518). Ob der CYP2C19*17-Trägerstatus die Reaktion auf Prasugrel verbessert, ist nicht bekannt.

Es wurde auch auf eine potenzielle Wechselwirkung hingewiesen, die zwischen Clopidogrel und den weit verbreiteten Protonenpumpenhemmern (PPIs) beobachtet wurde.

Die CYP2C19-Isoform ist das Schlüsselenzym im Metabolismus vieler PPIs, die in unterschiedlichem Maße auch Inhibitoren des CYP2C19-Isoenzyms sind. Dies ist wichtig, da die gerinnungshemmenden Wirkungen von Clopidogrel bis zu einem gewissen Grad von der CYP2C19-Aktivität abhängen. Die jüngste COGENT-Studie und die Unteranalyse des TRITON-TIMI 38 haben diese Bedenken jedoch offenbar entkräftet. Dennoch ist nicht bekannt, ob PPI eine stumpfe Reaktion auf Clopidogrel hervorrufen kann, insbesondere bei Patienten, die das Loss-of-Function-2C19-Allel tragen.

Eine aktuelle Übersichtsarbeit (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) umfasste 23 Studien mit 93.278 Patienten. Bei den Metaanalysen zu schweren kardiovaskulären Ereignissen (19 Studien, I2 = 79 %) oder Myokardinfarkt (12 Studien, I2 = 77 %) zeigte sich eine erhebliche Heterogenität. Die Analyse von Propensity-matched oder randomisierten Studienteilnehmern zeigte kein assoziiertes kardiovaskuläres Risiko mit PPIs, während andere Beobachtungsstudien im Allgemeinen einen signifikanten Zusammenhang zeigten.

Daher besteht auch heute noch Bedarf an weiteren Studien, insbesondere prospektiven randomisierten Studien, um die Wirkung einzelner PPI-Wirkstoffe auf die Wirksamkeit von Clopidogrel zu untersuchen. Solche Studien sollten auch eine genetische Komponente beinhalten, um das Ansprechen basierend auf dem Vorhandensein von Allelen mit reduzierter Funktion des CYP2C19-Enzyms zu stratifizieren