Efeito do Inibidor da Bomba de Prótons na Reatividade Plaquetária Residual Após Clopidogrel em Estratos Genéticos Homogêneos (GENIOUS)

No manejo de pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP), a inibição plaquetária rápida e previsível para todos os pacientes é uma meta terapêutica importante. A determinação da dose ideal de terapia antiplaquetária para atingir esse objetivo tem sido dificultada pela considerável variabilidade interpaciente na resposta ao clopidogrel, que reflete em grande parte o polimorfismo do gene. A maioria das evidências está centrada no citocromo 450 2C19.

Um subestudo do TRITON TIMI 38 mostrou recentemente que, entre as pessoas tratadas com clopidogrel, os portadores de um alelo CYP2C19 com função reduzida apresentavam níveis significativamente mais baixos do metabólito ativo do clopidogrel, diminuição da inibição plaquetária e uma taxa mais alta de eventos cardiovasculares adversos graves, incluindo trombose de stent, do que os não portadores (N Engl J Med 2009;360:354-62). Ao contrário, as variantes genéticas funcionais comuns do CYP não afetam os níveis de metabólitos ativos da droga, a inibição da agregação plaquetária ou as taxas de eventos cardiovasculares clínicos em pessoas tratadas com prasugrel (Circulation. 19 de maio de 2009;119(19):2553-60).

Mais recentemente, foi demonstrado que o status de portador de CYP2C19*17 está significativamente associado a uma resposta aumentada ao clopidogrel e a um risco aumentado de sangramento. (Circulação. 2010;121:512-518). Não se sabe se o status de portador CYP2C19*17 melhora a resposta ao prasugrel.

Atenção também foi dada a uma possível interação observada entre o clopidogrel e os inibidores da bomba de prótons (IBPs) amplamente utilizados.

A isoforma CYP2C19 é a enzima chave no metabolismo de muitos dos IBPs, que também são inibidores da isoenzima CYP2C19 em vários graus. Isso é importante porque os efeitos antiplaquetários do clopidogrel dependem, até certo ponto, da atividade do CYP2C19. No entanto, o recente estudo COGENT e a subanálise do TRITON-TIMI 38 aparentemente atenuaram essa preocupação. No entanto, não se sabe se o IBP pode gerar uma resposta contundente ao clopidogrel, especialmente em pacientes portadores do alelo de perda de função 2C19.

Um artigo de revisão recente (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) incluiu 23 estudos abrangendo 93.278 pacientes. Houve heterogeneidade substancial nas metanálises de eventos cardiovasculares maiores (19 estudos, I2 = 79%) ou infarto do miocárdio (12 estudos, I2 = 77%). A análise de propensão pareada ou participantes de ensaios randomizados não mostraram risco cardiovascular associado com IBPs, enquanto outros estudos observacionais geralmente mostraram uma associação significativa.

Assim, ainda hoje existe uma necessidade emergente de mais estudos, especialmente estudos prospectivos randomizados, para investigar o efeito de agentes IBP individuais na eficácia do clopidogrel. Esses estudos também devem incluir um componente genético para estratificar a resposta com base na presença de alelos de função reduzida da enzima CYP2C19