Effetto dell'inibitore della pompa protonica sulla reattività piastrinica residua dopo clopidogrel in strati genetici omogenei (GENIOUS)

Nella gestione dei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), l'inibizione piastrinica rapida e prevedibile per tutti i pazienti è un importante obiettivo terapeutico. La determinazione della dose ottimale di terapia antipiastrinica per raggiungere questo obiettivo è stata ostacolata dalla notevole variabilità interpaziente in risposta al clopidogrel, che riflette in gran parte il polimorfismo genico. La maggior parte delle prove è incentrata sul citocromo 450 2C19.

Un sottostudio di TRITON TIMI 38 ha recentemente dimostrato che tra le persone trattate con clopidogrel, i portatori di un allele CYP2C19 a funzione ridotta presentavano livelli significativamente più bassi del metabolita attivo di clopidogrel, ridotta inibizione piastrinica e un tasso più elevato di eventi avversi cardiovascolari maggiori, tra cui trombosi dello stent, rispetto ai non portatori (N Engl J Med 2009;360:354-62). Al contrario, le comuni varianti genetiche funzionali del CYP non influenzano i livelli del metabolita attivo del farmaco, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica o i tassi di eventi cardiovascolari clinici nelle persone trattate con prasugrel (Circulation. 2009 maggio 19;119(19):2553-60).

Più recentemente, è stato dimostrato che lo stato di portatore di CYP2C19*17 è significativamente associato a una risposta migliorata a clopidogrel ea un aumento del rischio di sanguinamento. (Circolazione. 2010;121:512-518). Non è noto se lo stato di portatore di CYP2C19*17 migliori la risposta al prasugrel.

È stata inoltre posta attenzione su una potenziale interazione osservata tra clopidogrel e gli inibitori della pompa protonica (PPI) ampiamente utilizzati.

L'isoforma CYP2C19 è l'enzima chiave nel metabolismo di molti dei PPI, che sono anche inibitori dell'isoenzima CYP2C19 in vari gradi. Questo è importante perché gli effetti antipiastrinici del clopidogrel si basano, in una certa misura, sull'attività del CYP2C19. Tuttavia, il recente studio COGENT e la sottoanalisi del TRITON-TIMI 38 hanno entrambi apparentemente mitigato questa preoccupazione. Tuttavia, non è noto se il PPI possa generare una risposta brusca al clopidogrel, specialmente nei pazienti portatori dell'allele 2C19 con perdita di funzione.

Un recente documento di revisione (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) includeva 23 studi che coprivano 93.278 pazienti. C'era una sostanziale eterogeneità nelle meta-analisi di eventi cardiovascolari maggiori (19 studi, I2 = 79%) o infarto del miocardio (12 studi, I2 = 77%). L'analisi dei partecipanti allo studio randomizzati o abbinati alla propensione non ha mostrato alcun rischio cardiovascolare associato agli IPP, mentre altri studi osservazionali hanno generalmente mostrato un'associazione significativa.

Pertanto, ancora oggi emerge la necessità di ulteriori studi, in particolare studi prospettici randomizzati, per indagare l'effetto dei singoli agenti PPI sull'efficacia del clopidogrel. Tali studi dovrebbero includere anche una componente genetica per stratificare la risposta in base alla presenza di alleli a funzione ridotta dell'enzima CYP2C19