Влияние ингибитора протонной помпы на остаточную реактивность тромбоцитов после клопидогреля в гомогенных генетических слоях (GENIOUS)

При ведении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), важной терапевтической целью является быстрое и предсказуемое ингибирование тромбоцитов у всех пациентов. Определение оптимальной дозы антитромбоцитарной терапии для достижения этой цели затруднено из-за значительной вариабельности ответа на клопидогрел у разных пациентов, что в значительной степени отражает полиморфизм генов. Большинство доказательств сосредоточено вокруг цитохрома 450 2C19.

Подисследование TRITON TIMI 38 недавно показало, что среди лиц, получавших клопидогрел, носители аллеля CYP2C19 с пониженной функцией имели значительно более низкие уровни активного метаболита клопидогрела, сниженное ингибирование тромбоцитов и более высокую частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая тромбоза стента, чем у неносителей (N Engl J Med 2009;360:354-62). Напротив, распространенные функциональные генетические варианты CYP не влияют на уровни активных метаболитов лекарств, ингибирование агрегации тромбоцитов или частоту клинических сердечно-сосудистых событий у лиц, получавших прасугрел (Circulation. 2009 г., 19 мая; 119(19):2553-60).

Совсем недавно было показано, что статус носительства CYP2C19*17 в значительной степени связан с усиленным ответом на клопидогрел и повышенным риском кровотечения. (Тираж. 2010;121:512-518). Неизвестно, усиливает ли статус носительства CYP2C19*17 ответ на прасугрел.

Внимание также было обращено на потенциальное взаимодействие, наблюдаемое между клопидогрелом и широко используемыми ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Изоформа CYP2C19 является ключевым ферментом в метаболизме многих ИПП, которые также в той или иной степени являются ингибиторами изофермента CYP2C19. Это важно, поскольку антитромбоцитарные эффекты клопидогреля в определенной степени зависят от активности CYP2C19. Однако недавнее исследование COGENT и субанализ TRITON-TIMI 38, по-видимому, смягчили эту озабоченность. Тем не менее, неизвестно, может ли ИПП вызывать тупую реакцию на клопидогрел, особенно у пациентов с утратой функции аллеля 2C19.

Недавний обзорный документ (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) включал 23 исследования с участием 93 278 пациентов. В мета-анализе основных сердечно-сосудистых событий (19 исследований, I2 = 79%) или инфаркта миокарда (12 исследований, I2 = 77%) наблюдалась значительная гетерогенность. Анализ участников рандомизированных или рандомизированных исследований с сопоставлением предрасположенности не выявил сердечно-сосудистого риска, связанного с приемом ИПП, в то время как другие обсервационные исследования в целом показали значительную связь.

Таким образом, до сих пор существует потребность в дополнительных исследованиях, особенно в проспективных рандомизированных исследованиях, для изучения влияния отдельных агентов ИПП на эффективность клопидогрела. Такие исследования также должны включать генетический компонент для стратификации ответа на основе наличия аллелей с пониженной функцией фермента CYP2C19.