Efecto del inhibidor de la bomba de protones sobre la reactividad plaquetaria residual después de clopidogrel en estratos genéticos homogéneos (GENIOUS)

En el manejo de pacientes que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP), la inhibición plaquetaria rápida y predecible para todos los pacientes es un objetivo terapéutico importante. La determinación de la dosis óptima de la terapia antiplaquetaria para lograr este objetivo se ha visto obstaculizada por la considerable variabilidad interpaciente en la respuesta al clopidogrel, que refleja en gran medida el polimorfismo génico. La mayor parte de la evidencia se centra en el citocromo 450 2C19.

Un subestudio de TRITON TIMI 38 ha demostrado recientemente que entre las personas tratadas con clopidogrel, los portadores de un alelo CYP2C19 de función reducida tenían niveles significativamente más bajos del metabolito activo de clopidogrel, inhibición plaquetaria disminuida y una tasa más alta de eventos cardiovasculares adversos importantes, que incluyen trombosis del stent, que los no portadores (N Engl J Med 2009;360:354-62). Por el contrario, las variantes genéticas funcionales comunes de CYP no afectan los niveles de metabolitos activos del fármaco, la inhibición de la agregación plaquetaria o las tasas de eventos cardiovasculares clínicos en personas tratadas con prasugrel (Circulation. 2009 19 de mayo; 119 (19): 2553-60).

Más recientemente, se ha demostrado que el estado de portador de CYP2C19*17 se asocia significativamente con una mejor respuesta al clopidogrel y un mayor riesgo de hemorragia. (Circulación. 2010; 121: 512-518). Se desconoce si el estado de portador de CYP2C19*17 mejora la respuesta a prasugrel.

También se ha prestado atención a una posible interacción observada entre el clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) ampliamente utilizados.

La isoforma CYP2C19 es la enzima clave en el metabolismo de muchos de los IBP, que también son inhibidores de la isoenzima CYP2C19 en diversos grados. Esto es importante porque los efectos antiplaquetarios del clopidogrel dependen, hasta cierto punto, de la actividad de CYP2C19. Sin embargo, el reciente estudio COGENT y el subanálisis del TRITON-TIMI 38 aparentemente han mitigado esta preocupación. Sin embargo, se desconoce si el PPI puede generar una respuesta contundente al clopidogrel, especialmente en pacientes que portan la pérdida de función del alelo 2C19.

Un artículo de revisión reciente (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) incluyó 23 estudios que abarcaron a 93 278 pacientes. Hubo una heterogeneidad sustancial en los metanálisis de eventos cardiovasculares importantes (19 estudios, I2 = 79 %) o infarto de miocardio (12 estudios, I2 = 77 %). El análisis de los participantes de ensayos aleatorizados o emparejados por propensión no mostró riesgo cardiovascular asociado con los IBP, mientras que otros estudios observacionales generalmente mostraron una asociación significativa.

Por lo tanto, todavía hoy existe una necesidad emergente de más estudios, especialmente estudios prospectivos aleatorizados, para investigar el efecto de los agentes IBP individuales sobre la eficacia del clopidogrel. Dichos estudios también deben incluir un componente genético para estratificar la respuesta en función de la presencia de alelos de función reducida de la enzima CYP2C19.