Effect van protonpompremmer op resterende bloedplaatjesreactiviteit na clopidogrel in homogene genetische lagen (GENIOUS)
Gerandomiseerde vergelijking van PPI versus geen PPI bovenop standaarddosis clopidogreltherapie bij patiënten gestratificeerd op basis van CYC2C19-activiteit via een genetisch point-of-care-systeem.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Bij de behandeling van patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, is een snelle en voorspelbare bloedplaatjesremming voor alle patiënten een belangrijk therapeutisch doel. Het bepalen van de optimale dosis van plaatjesaggregatieremmers om dit doel te bereiken, werd belemmerd door de aanzienlijke interpatiëntvariabiliteit in respons op clopidogrel, die grotendeels genpolymorfisme weerspiegelt. Het meeste bewijs is gecentreerd rond cytochroom 450 2C19.
Een substudie van TRITON TIMI 38 heeft onlangs aangetoond dat onder personen die met clopidogrel werden behandeld, dragers van een CYP2C19-allel met verminderde functie significant lagere niveaus van de actieve metaboliet van clopidogrel, verminderde remming van de bloedplaatjes en een hoger aantal ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen hadden, waaronder stenttrombose, dan niet-dragers (N Engl J Med 2009;360:354-62). Integendeel, algemene functionele genetische varianten van CYP hebben geen invloed op de niveaus van actieve geneesmiddelmetabolieten, remming van de bloedplaatjesaggregatie of klinische cardiovasculaire voorvallen bij personen die met prasugrel worden behandeld (Circulation. 2009 mei 19;119(19):2553-60).
Meer recentelijk is aangetoond dat dragerschap van CYP2C19*17 significant geassocieerd is met een verbeterde respons op clopidogrel en een verhoogd risico op bloedingen. (Circulatie. 2010;121:512-518). Of dragerschap van CYP2C19*17 de respons op prasugrel verbetert, is niet bekend.
Er is ook aandacht besteed aan een mogelijke interactie die is waargenomen tussen clopidogrel en de veelgebruikte protonpompremmers (PPI's).
De CYP2C19-isovorm is het belangrijkste enzym in het metabolisme van veel van de PPI's, die ook in verschillende mate remmers zijn van het CYP2C19-iso-enzym. Dit is belangrijk omdat de plaatjesaggregatieremmende effecten van clopidogrel tot op zekere hoogte afhankelijk zijn van CYP2C19-activiteit. De recente COGENT-studie en de subanalyse van de TRITON-TIMI 38 hebben deze bezorgdheid blijkbaar echter weggenomen. Desalniettemin is het niet bekend of PPI een botte respons op clopidogrel kan veroorzaken, vooral bij patiënten met het functieverlies 2C19-allel.
Een recent overzichtsartikel (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) omvatte 23 onderzoeken met 93.278 patiënten. Er was een aanzienlijke heterogeniteit in de meta-analyses van ernstige cardiovasculaire voorvallen (19 studies, I2 = 79%) of myocardinfarct (12 studies, I2 = 77%). Analyse van propensity-matched of gerandomiseerde studiedeelnemers toonde geen geassocieerd cardiovasculair risico met PPI's, terwijl andere observationele studies over het algemeen een significant verband lieten zien.
Er is dus nog steeds behoefte aan meer studies, vooral prospectieve gerandomiseerde studies, om het effect van individuele PPI-middelen op de effectiviteit van clopidogrel te onderzoeken. Dergelijke onderzoeken moeten ook een genetische component bevatten om de respons te stratificeren op basis van de aanwezigheid van allelen met verminderde functie van het CYP2C19-enzym
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
ER
-
Ferrara, ER, Italië, 44100
- Werving
- University Hospital Of Ferrara
-
Contact:
- Monia Monti, bSc
- Telefoonnummer: +39 0532-236298
- E-mail: mntmno@unife.it
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Opnamecriteria: Alle nieuwe patiënten die een PCI ondergaan, worden opeenvolgend gerekruteerd.
• Patiënten ondergaan screening voor of kort na PCI, afhankelijk van hun klinische presentatie, als volgt:
- STEMI-patiënten krijgen vóór PCI een upstream-behandeling met 600 mg clopidogrel en ondergaan binnen 24 uur na de behandeling een screening op de 2C19-status. Randomisatie zal onmiddellijk daarna plaatsvinden.
- Stabiele patiënten en NSTEACS-patiënten zullen stroomopwaarts worden behandeld met 600 mg clopidogrel en zullen worden gescreend vóór PCI of kort na (binnen 6 uur) revascularisatie. In beide scenario's vindt randomisatie plaats onmiddellijk nadat de genotypestatus bekend is, zonder extra vertraging.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven of een levensverwachting hebben van < 1 jaar
- Aanhoudende bloeding of bloedingsdiathese of verhoogd bloedingsrisico of voorgeschiedenis van bloedingen in de laatste 2 maanden
- Leeftijd > 90
- Eerdere beroerte of TIA of een andere intracraniale pathologie
- Grote operatie of trauma in de afgelopen zes weken
- Aantal bloedplaatjes < 100.000 per kubieke mm of HCT ,33% of Hb < 11 gm/dL
- Proefpersonen met een allergie of intolerantie voor prasugrel of clopidogrel
- Geplande electieve cardiale of niet-cardiale chirurgie binnen 1 maand.
- Huidige of geplande therapie met coumadine-antistolling.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Geen tussenkomst: geen PPI
Patiënten, gestratificeerd volgens de genetische laag, zullen gerandomiseerd worden om geen PPI bovenop clopidogrel te nemen
|
|
|
Experimenteel: PPI
Patiënten gestratificeerd naar de genetische laag zullen gerandomiseerd worden om PPI bovenop clopidogrel te nemen
|
Lansoprazol 30 mg eenmaal daags
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximale aggregatie van bloedplaatjes bij aggregometrie van lichttransmissie na 20 μmol/l ADP
Tijdsspanne: 30 dagen
|
IPA uitgedrukt als maximale bloedplaatjesaggregatie (MPA) na 20 μmol/l ADP volgens genetische stratum als volgt gedefinieerd: [(Slechte metaboliseerders: 2C19*2+ en 2C19*17-); (gemiddelde metaboliseerders: wildtype patiënten of patiënten die zowel 2C19*2 als *170 dragen; (ultrametaboliseerders: 2c19*2- en 2C19*17+).
|
30 dagen
|
|
maximale bloedplaatjesaggregatie na 5 μmol/l ADP bij PPI versus geen met PPI behandelde patiënten
Tijdsspanne: 30 dagen
|
Patiënten, gestratificeerd naar genetische stratum, worden gerandomiseerd naar PPI of geen PPI.
We nemen aan dat dat een interactie zal zijn in de IPA na 5 μmol/l ADP na 30 dagen, zodat PPI de respons op clopidogrel alleen zal afzwakken bij patiënten met een trage metaboliseerder, maar bij intermediaire of ultrametaboliseerders.
|
30 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- GEN-2011-1
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .