Effet de l'inhibiteur de la pompe à protons sur la réactivité plaquettaire résiduelle après clopidogrel dans des strates génétiques homogènes (GENIOUS)

Dans la prise en charge des patients qui subissent une intervention coronarienne percutanée (ICP), l'inhibition plaquettaire rapide et prévisible pour tous les patients est un objectif thérapeutique important. La détermination de la dose optimale de traitement antiplaquettaire pour atteindre cet objectif a été entravée par une variabilité interpatient considérable en réponse au clopidogrel, qui reflète en grande partie le polymorphisme des gènes. La plupart des preuves sont centrées sur le cytochrome 450 2C19.

Une sous-étude de TRITON TIMI 38 a récemment montré que parmi les personnes traitées par le clopidogrel, les porteurs d'un allèle CYP2C19 à fonction réduite présentaient des taux significativement plus faibles du métabolite actif du clopidogrel, une diminution de l'inhibition plaquettaire et un taux plus élevé d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs, notamment thrombose de stent, que les non-porteurs (N Engl J Med 2009;360:354-62). Au contraire, les variantes génétiques fonctionnelles courantes du CYP n'affectent pas les niveaux de métabolites actifs du médicament, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou les taux d'événements cardiovasculaires cliniques chez les personnes traitées par le prasugrel (Circulation. 19 mai 2009;119(19):2553-60).

Plus récemment, il a été démontré que le statut de porteur du CYP2C19*17 est significativement associé à une meilleure réponse au clopidogrel et à un risque accru de saignement. (Circulation. 2010;121:512-518). On ne sait pas si le statut de porteur du CYP2C19*17 améliore la réponse au prasugrel.

L'attention a également été portée sur une interaction potentielle observée entre le clopidogrel et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) largement utilisés.

L'isoforme CYP2C19 est l'enzyme clé du métabolisme de nombreux IPP, qui sont également des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19 à des degrés divers. Ceci est important car les effets antiplaquettaires du clopidogrel dépendent, dans une certaine mesure, de l'activité du CYP2C19. Cependant, la récente étude COGENT et la sous-analyse du TRITON-TIMI 38 ont apparemment atténué cette préoccupation. Néanmoins, on ne sait pas si les IPP peuvent engendrer une réponse brutale au clopidogrel, en particulier chez les patients porteurs de la perte de fonction de l'allèle 2C19.

Un article de synthèse récent (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) a inclus 23 études portant sur 93 278 patients. Il y avait une hétérogénéité substantielle dans les méta-analyses des événements cardiovasculaires majeurs (19 études, I2 = 79 %) ou de l'infarctus du myocarde (12 études, I2 = 77 %). L'analyse des participants appariés selon la propension ou randomisés n'a montré aucun risque cardiovasculaire associé aux IPP, alors que d'autres études observationnelles ont généralement montré une association significative.

Ainsi, encore aujourd'hui, il existe un besoin émergent pour plus d'études, en particulier des études prospectives randomisées, pour étudier l'effet des agents IPP individuels sur l'efficacité du clopidogrel. De telles études devraient également inclure une composante génétique pour stratifier la réponse en fonction de la présence d'allèles à fonction réduite de l'enzyme CYP2C19