Effekt af protonpumpehæmmer på resterende blodpladereaktivitet efter clopidogrel i homogene genetiske lag (GENIOUS)

Ved behandling af patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI), er hurtig og forudsigelig blodpladehæmning for alle patienter et vigtigt terapeutisk mål. Bestemmelse af den optimale dosis af trombocythæmmende behandling for at nå dette mål er blevet hæmmet af betydelig interpatient-variabilitet som respons på clopidogrel, hvilket i høj grad afspejler genpolymorfi. Det meste af beviserne er centreret omkring cytochrom 450 2C19.

Et delstudie af TRITON TIMI 38 har for nylig vist, at blandt personer behandlet med clopidogrel havde bærere af en CYP2C19-allel med nedsat funktion signifikant lavere niveauer af den aktive metabolit af clopidogrel, nedsat blodpladehæmning og en højere frekvens af alvorlige kardiovaskulære hændelser, inkl. stenttrombose, end ikke-bærere (N Engl J Med 2009;360:354-62). Tværtimod påvirker almindelige funktionelle genetiske CYP-varianter ikke niveauer af aktive lægemiddelmetabolitter, hæmning af blodpladeaggregation eller kliniske kardiovaskulære hændelser hos personer behandlet med prasugrel (cirkulation. 19. maj 2009;119(19):2553-60).

For nylig er det blevet vist, at CYP2C19*17 bærerstatus er signifikant forbundet med øget respons på clopidogrel og en øget risiko for blødning. (Cirkulation. 2010;121:512-518). Hvorvidt CYP2C19*17 bærerstatus øger respons på prasugrel er ukendt.

Opmærksomheden er også blevet lagt på en potentiel interaktion, der er observeret mellem clopidogrel og de udbredte protonpumpehæmmere (PPI'er).

CYP2C19 isoformen er nøgleenzymet i metabolismen af ​​mange af PPI'erne, som også er hæmmere af CYP2C19 isoenzymet i varierende grad. Dette er vigtigt, fordi de trombocythæmmende virkninger af clopidogrel til en vis grad afhænger af CYP2C19-aktivitet. Den nylige COGENT-undersøgelse og delanalyse af TRITON-TIMI 38 har dog begge tilsyneladende mildnet denne bekymring. Ikke desto mindre er det ukendt, om PPI kan skabe stump respons på clopidogrel, især hos patienter med tab af funktion 2C19-allel.

Et nyligt reviewpapir (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) omfattede 23 undersøgelser, der dækkede 93.278 patienter. Der var betydelig heterogenitet i metaanalyserne af større kardiovaskulære hændelser (19 undersøgelser, I2 = 79 %) eller myokardieinfarkt (12 undersøgelser, I2 = 77 %). Analyse af deltagere i tilbøjelighedsmatchede eller randomiserede forsøg viste ingen associeret kardiovaskulær risiko med PPI'er, hvorimod andre observationsstudier generelt viste en signifikant sammenhæng.

Der er således stadig i dag et behov for flere undersøgelser, især prospektive randomiserede undersøgelser, for at undersøge effekten af ​​individuelle PPI-midler på clopidogrels effektivitet. Sådanne undersøgelser bør også omfatte en genetisk komponent til at stratificere respons baseret på tilstedeværelsen af ​​alleler med nedsat funktion af CYP2C19-enzymet