Protonipumpun estäjän vaikutus verihiutaleiden jäännösreaktiivisuuteen klopidogreelin jälkeen homogeenisissa geneettisissä kerroksissa (GENIOUS)
Satunnaistettu PPI:n ja ei PPI:n vertailu normaaliannoksen klopidogreelihoidon päällä potilailla, jotka on kerrostunut CYC2C19-aktiivisuuden perusteella geneettisen hoitopistejärjestelmän kautta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Hoidettaessa potilaita, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI), nopea ja ennustettava verihiutaleiden esto kaikille potilaille on tärkeä terapeuttinen tavoite. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi optimaalisen verihiutaleiden vastaisen hoidon annoksen määrittämistä on haitannut klopidogreelivasteen huomattava vaihtelu potilaiden välillä, mikä heijastaa suurelta osin geenipolymorfismia. Suurin osa todisteista keskittyy sytokromi 450 2C19:ään.
TRITON TIMI 38:n alatutkimus osoitti äskettäin, että klopidogreelilla hoidetuilla henkilöillä heikentyneen CYP2C19-alleelin kantajilla oli merkittävästi alhaisemmat klopidogreelin aktiivisen metaboliitin tasot, heikentynyt verihiutaleiden esto ja suurempi vakavien haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien määrä, mukaan lukien stenttitromboosi, kuin eivät kantajat (N Engl J Med 2009;360:354-62). Päinvastoin, yleiset toiminnalliset CYP geneettiset variantit eivät vaikuta aktiivisten lääkeaineenvaihduntatuotteiden tasoihin, verihiutaleiden aggregaation estämiseen tai kliinisten kardiovaskulaaristen tapahtumien määrään prasugreelilla hoidetuilla henkilöillä (Circulation. 2009 toukokuu 19;119(19):2553-60).
Äskettäin on osoitettu, että CYP2C19*17-kantajastatus liittyy merkitsevästi tehostettuun vasteeseen klopidogreelille ja lisääntyneeseen verenvuotoriskiin. (Levikki. 2010; 121:512-518). Ei tiedetä, tehostaako CYP2C19*17:n kantajasta vastetta prasugreelille.
Huomiota on kiinnitetty myös klopidogreelin ja laajalti käytettyjen protonipumpun estäjien (PPI) välillä havaittuun mahdolliseen yhteisvaikutukseen.
CYP2C19-isoformi on avainentsyymi monien PPI:iden metaboliassa, jotka ovat myös eriasteisia CYP2C19-isoentsyymin estäjiä. Tämä on tärkeää, koska klopidogreelin verihiutaleita estävät vaikutukset riippuvat jossain määrin CYP2C19-aktiivisuudesta. Äskettäinen COGENT-tutkimus ja TRITON-TIMI:n osa-analyysi 38 ovat kuitenkin ilmeisesti lieventäneet tätä huolta. Siitä huolimatta ei tiedetä, voiko PPI saada aikaan tylsän vasteen klopidogreelille, erityisesti potilailla, joilla on 2C19-alleelin menetys.
Äskettäin julkaistuun katsauspaperiin (Aliment Pharmacol Ther 31, 810-823) sisältyi 23 tutkimusta, jotka kattoivat 93 278 potilasta. Merkittävien kardiovaskulaaristen tapahtumien (19 tutkimusta, I2 = 79 %) tai sydäninfarktin (12 tutkimusta, I2 = 77 %) meta-analyyseissä oli huomattavaa heterogeenisyyttä. Alkuperäisten tai satunnaistettujen kokeiden osallistujien analyysi ei osoittanut PPI-lääkkeisiin liittyvää kardiovaskulaarista riskiä, kun taas muut havaintotutkimukset osoittivat yleensä merkittävän yhteyden.
Siten vielä nykyäänkin tarvitaan lisää tutkimuksia, erityisesti prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia, joilla tutkitaan yksittäisten PPI-aineiden vaikutusta klopidogreelin tehoon. Tällaisten tutkimusten tulisi sisältää myös geneettinen komponentti vasteen kerrostamiseksi CYP2C19-entsyymin heikentyneen toiminnan alleelien läsnäolon perusteella.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
ER
-
Ferrara, ER, Italia, 44100
- Rekrytointi
- University Hospital Of Ferrara
-
Ottaa yhteyttä:
- Monia Monti, bSc
- Puhelinnumero: +39 0532-236298
- Sähköposti: mntmno@unife.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Osallistumiskriteerit: Kaikki tulevat potilaat, joille tehdään PCI, rekrytoidaan peräkkäin.
• Potilaille tehdään seulonta ennen PCI:tä tai pian sen jälkeen kliinisen esityksen mukaan seuraavasti:
- STEMI-potilaat saavat alkuvaiheen hoitoa 600 mg:lla klopidogreelia ennen PCI:tä, ja heille tehdään 2C19-statuksen seulonta 24 tunnin kuluessa hoidon jälkeen. Satunnaistaminen tapahtuu välittömästi tämän jälkeen.
- Vakaita ja NSTEACS-potilaita hoidetaan alkuvaiheessa 600 mg:lla klopidogreelia, ja heille tehdään seulonta joko ennen PCI:tä tai pian sen jälkeen (6 tunnin sisällä) revaskularisaatiosta. Molemmissa skenaarioissa satunnaistaminen tapahtuu välittömästi genotyypin tilan tiedossa ilman lisäviivettä.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka eivät voi antaa tietoista suostumusta tai joiden elinajanodote on alle 1 vuosi
- Jatkuva verenvuoto tai verenvuotodiateesi tai lisääntynyt verenvuotoriski tai verenvuotohistoria viimeisen 2 kuukauden aikana
- Ikä > 90
- Aiempi aivohalvaus tai TIA tai mikä tahansa kallonsisäinen patologia
- Suuri leikkaus tai trauma viimeisen kuuden viikon aikana
- Verihiutalemäärä < 100 000 kuutiomillimetriä kohden tai HCT, 33 % tai Hb < 11 gm/dl
- Potilaat, joilla on prasugreelille tai klopidogreelille allergia tai intoleranssi
- Suunniteltu valinnainen sydänleikkaus tai ei-sydänleikkaus 1 kuukauden sisällä.
- Nykyinen tai suunniteltu hoito kumadiiniantikoagulaatiolla.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: ei PPI:tä
Potilaat, jotka on jaoteltu geneettisen kerroksen mukaan, satunnaistetaan olemaan ottamatta mitään PPI:tä klopidogreelin päälle
|
|
|
Kokeellinen: PPI
Geneettiseen kerrokseen jakaantuneet potilaat satunnaistetaan ottamaan PPI:tä klopidogreelin lisäksi
|
Lansopratsoli 30 mg kerran vuorokaudessa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Maksimaalinen verihiutaleiden aggregaatio valonläpäisyaggregometriassa 20 μmol/l ADP:n jälkeen
Aikaikkuna: 30 päivää
|
IPA ilmaistuna maksimaalisena verihiutaleiden aggregaationa (MPA) 20 μmol/l ADP:n jälkeen seuraavan geneettisen kerroksen mukaisesti: [(Huonat metaboloijat: 2C19*2+ ja 2C19*17-); (välivaiheen metaboloijat: villityypin potilaat tai sitä kantavat sekä 2C19*2 että *170; (ultrametaboliajat: 2c19*2- ja 2C19*17+).
|
30 päivää
|
|
maksimaalinen verihiutaleiden aggregaatio 5 μmol/l ADP:n jälkeen PPI:ssä verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole saaneet PPI:tä
Aikaikkuna: 30 päivää
|
Potilaat, jotka on jaoteltu geneettisen kerroksen mukaan, satunnaistetaan PPI:hen tai ei PPI:tä.
Oletamme, että kyseessä on IPA:n vuorovaikutus 5 μmol/l ADP:n jälkeen 30 päivän kohdalla, joten PPI heikentää vastetta klopidogreelille vain heikosti metaboloivilla potilailla, mutta keski- tai ultrametabolioijilla.
|
30 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GEN-2011-1
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .