細菌性髄膜炎の小児患者におけるダプトマイシン

バックグラウンド

急性細菌性髄膜炎は重篤な感染症であり、最適な治療にもかかわらず、最大 50% の患者で持続的な神経障害が生じます。 急性細菌性髄膜炎の発生率は、ヘモフィルス インフルエンザおよびストレプトコッカス ニューモニエに対するワクチンの出現以来、先進国では減少していますが、これは発展途上国にはまだ当てはまりません。 また、侵襲性肺炎球菌疾患における血清型置換の影響は、現在まで推定できません。

急性細菌性髄膜炎は、大脳皮質、内耳、および海馬で最も顕著な脳損傷を引き起こします。 学習と記憶にとって機能的に重要な脳領域である海馬では、脳の損傷は、海馬歯状回の細胞のアポトーシスによって特徴付けられます。 剖検研究では、急性細菌性髄膜炎で死亡したヒトの剖検例の大部分 (> 75%) で海馬歯状回のニューロンにアポトーシスが発生することが示されました。 子供は、神経機能の進行中の発達のために、この形態の脳損傷に対して特に脆弱であり、大人よりも細菌性髄膜炎後の神経障害のリスクが高い. 小児髄膜炎で最も一般的な 3 つの病原体は、肺炎球菌、インフルエンザ菌、髄膜炎菌です。 肺炎連鎖球菌は、致命的な転帰または持続的な神経障害の最大のリスクと関連しています。 最新の前向き研究では、難聴が患者の半数で最も一般的な主要な後遺症であり、認知障害 (40.0%)、発作 (21.2%)、運動障害 (21.2%) が続きました。これらの患者の 3 分の 1 には複数の欠陥がありました。 この炎症反応は、被膜下細菌成分の放出によって引き起こされます。 残念なことに、細菌性髄膜炎の現在の標準治療であるβ-ラクタム系抗生物質は、脳脊髄液(CSF)中の被膜下細菌成分の活発な蓄積につながる溶菌を誘発し、脳損傷の一因となる過度の炎症反応を引き起こします。

50 年以上前に最初に評価された補助的なコルチコステロイドは、ヒトにおけるこの炎症反応を最小限に抑えるために承認された唯一の治療法です。

小児におけるデキサメタゾンとセフトリアキソンの併用療法の利点は、インフルエンザ菌 b 型髄膜炎後の恒久的な難聴の軽減においてのみ証明されています。 さらに、髄膜炎におけるデキサメタゾン投与の有益な効果は、繰り返し挑戦されてきました。 最近の前向き研究と 2 つのメタ分析は、急性細菌性髄膜炎の子供の神経学的転帰に対する補助コルチコステロイド治療の利点を考慮した矛盾する結果を示しています。 さらに、補助的なコルチコステロイド治療は、開発途上国の急性細菌性髄膜炎患者に利益をもたらすようには見えません。 さらに心配なのは実験的髄膜炎の結果で、これはデキサメタゾンがニューロン損傷につながる可能性があることを示しています。

ダプトマイシン (Cubicin®、Novartis Pharma AG、バーゼル スイス) は、メチシリン、バンコマイシン、またはリネゾリドに耐性のある菌株を含むほとんどのグラム陽性菌に対して活性な環状リポペプチド抗菌剤です。 グラム陽性菌の膜に結合し、膜電位の急速な脱分極を引き起こし、細菌の細胞死を引き起こします。 それにより、ダプトマイシンは殺菌効果を発揮しますが、非細菌分解効果を発揮し、被膜下の細菌成分の放出を引き起こしません。

最近、ダプトマイシンがセフトリアキソンと比較して炎症反応を大幅に減少させることが実験的肺炎球菌性髄膜炎で証明されました。 さらに、セフトリアキソン単剤療法と比較して、ダプトマイシンとセフトリアキソンは、脳脊髄液 (CSF) 中の炎症誘発性メディエーターのレベルを低下させ、幼児ラット肺炎球菌性髄膜炎における海馬アポトーシスおよび難聴の形での脳損傷を軽減することが示されています。

上にまとめた実験データに基づいて、肺炎球菌性髄膜炎またはその他のグラム陽性髄膜炎の小児にダプトマイシンを使用し、続いて広域スペクトルの抗菌薬を投与すると、炎症反応が減少すると仮定するのが妥当であるように思われます。そして最終的には、恒久的な神経障害の発生率が低下します。

小児におけるダプトマイシンの薬物動態 (PK) は年齢に依存することが確立されています 6 が、炎症を起こした CSF へのダプトマイシンの浸透の程度に関するデータはほとんどありません。 逸話的な証拠は、炎症を起こした髄膜を持つヒトでは、ダプトマイシンが十分な量でCSFに浸透することを示しています。 これは、動物研究によってサポートされています。

現在、アメリカ合衆国で進行中の 2 つの小児科研究があります。 DAP-PEDS-09-01 では、グラム陽性菌感染症を患う生後 3 ～ 24 か月の 18 人の小児におけるダプトマイシンの薬物動態 (PK) および安全性を評価します。 DAP-PEDS-07-03 は、皮膚および皮膚構造の感染症を患う 2 ～ 17 歳の 339 人の小児におけるダプトマイシンの複数回投与の有効性と安全性を評価します。 両方の研究のデザインと投薬は、2 歳から 17 歳の 25 人の子供と 2 歳から 6 歳の子供 12 人を対象とした 2 つの小児科研究の以前の調査結果に基づいています。 これらの研究のいずれも、ダプトマイシンのCSFへの浸透を調査する予定はなく、調査もしていません。

髄膜炎の小児患者におけるダプトマイシンの最適な投与量の推奨事項を確立するための最初のステップとして、現在の薬物動態研究では、急性細菌性髄膜炎の小児におけるダプトマイシンの適切な CSF 浸透を実証しようとしています。

目的

ダプトマイシンが急性細菌性髄膜炎の子供のCSFに浸透する程度を特徴付けます. CSF 中の AUC の決定は実現不可能であるため、CSF 中のダプトマイシンの Cmax が代理マーカーとして使用されます。

メソッド

急性細菌性髄膜炎の3か月から16歳までの子供が募集されます。 筋酵素、腎機能、肝機能、血液培養などのベースラインの血液パラメータを取得した後、腰椎穿刺を行い、セフトリアキソン 100mg/kg (最高用量 4g 静脈内) による標準治療を開始します。 入院の 24 時間後に、年齢に応じた用量のダプトマイシンを 1 回、静脈内投与します。 15分以上 セフトリアキソンの2回目の投与の直前または直後。 ダプトマイシン投与の４～８時間後、２回目の腰椎穿刺を行い、ピークダプトマイシンレベルの測定のためのＣＳＦサンプルを得る。 ダプトマイシンの血清濃度は、静脈内投与直後に測定されます。 投与、腰椎穿刺時およびダプトマイシン投与の24時間後。

ダプトマイシン療法は 1 回の投与で中止されますが、標準治療の抗菌薬療法は合計 7 ～ 10 日間継続されます。