Daptomycin u dětských pacientů s bakteriální meningitidou

Pozadí

Akutní bakteriální meningitida je závažná infekce, která i přes optimální medikamentózní léčbu vede až u 50 % pacientů k přetrvávajícím neurologickým deficitům. Ačkoli výskyt akutní bakteriální meningitidy ve vyspělých zemích od zavedení vakcín proti Haemophilus influenzae a Streptococcus pneumoniae klesl, pro rozvojové země to zatím neplatí. Rovněž dopad náhrady sérotypu u invazivního pneumokokového onemocnění nelze dodnes odhadnout.

Akutní bakteriální meningitida způsobuje poranění mozku nejvýrazněji v mozkové kůře, vnitřním uchu a v hippocampu. V hippocampu, oblasti mozku funkčně důležité pro učení a paměť, je poškození mozku charakterizováno apoptózou buněk v hipokampálním dentate gyrus. Pitevní studie prokázaly výskyt apoptózy v neuronech hipokampálního gyrus dentatus u většiny (> 75 %) případů lidských pitev, kteří zemřeli na akutní bakteriální meningitidu. Děti jsou zvláště náchylné k této formě poškození mozku kvůli pokračujícímu vývoji neurologických funkcí a mají vyšší riziko neurologických deficitů po bakteriální meningitidě než dospělí. 3 nejčastější patogeny u dětské meningitidy jsou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae je spojen s největším rizikem smrtelného výsledku nebo přetrvávajících neurologických deficitů. V nejnovější prospektivní studii byla ztráta sluchu nejčastějším závažným následkem u poloviny pacientů, následovaly kognitivní deficity (40,0 %), záchvaty (21,2 %) a motorické deficity (21,2 %); jedna třetina těchto pacientů měla mnohočetné defekty. Patogeneze poškození mozku u meningitidy je řízena vlastní zánětlivou reakcí hostitele na invazní patogeny v subarachnoidálním prostoru. Tato zánětlivá reakce je spuštěna uvolněním subkapsulárních bakteriálních složek. Bohužel, β-laktamová antibiotika, současný standard péče u bakteriální meningitidy, indukují bakteriolýzu vedoucí k rychlé akumulaci subkapsulárních bakteriálních složek v mozkomíšním moku (CSF), což následně spustí přestřelující zánětlivou reakci přispívající k poškození mozku.

Přídavné kortikosteroidy, které byly poprvé hodnoceny před více než 50 lety, jsou stále jedinou schválenou terapií k minimalizaci této zánětlivé reakce u lidí.

U dětí byl přínos kombinované terapie s dexamethasonem a ceftriaxonem prokázán pouze ve snížení trvalé ztráty sluchu po meningitidě Haemophilus influenzae typu B, patogenu, který je dnes v oblastech, kde bylo provedeno očkování, prakticky vymýcen. Kromě toho byly příznivé účinky podávání dexamethasonu u meningitidy opakovaně zpochybněny. Nedávná prospektivní studie a dvě metaanalýzy ukazují protichůdné výsledky zvažující přínos adjuvantní kortikosteroidní léčby pro neurologický výsledek u dětí s akutní bakteriální meningitidou. Navíc se nezdá, že by doplňková léčba kortikosteroidy prospívala pacientům s akutní bakteriální meningitidou v rozvojových zemích. Ještě znepokojivější jsou výsledky experimentální meningitidy, které naznačují, že dexamethason může vést k poškození neuronů.

Daptomycin (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basilej Švýcarsko) je cyklické lipopeptidové antimikrobiální činidlo účinné proti většině grampozitivních bakterií včetně kmenů, které jsou rezistentní vůči meticilinu, vankomycinu nebo linezolidu. Váže se na membránu grampozitivních bakterií a způsobuje rychlou depolarizaci membránového potenciálu vedoucí ke smrti bakteriální buňky. Daptomycin tedy vykazuje baktericidní, ale nebakteriolytický účinek a nezpůsobuje uvolňování subkapsulárních bakteriálních složek.

Nedávno bylo u experimentální pneumokokové meningitidy prokázáno, že daptomycin vede k podstatně snížené zánětlivé reakci ve srovnání s ceftriaxonem. Navíc se ukázalo, že ve srovnání s monoterapií ceftriaxonem, daptomycin plus ceftriaxon snižuje hladiny prozánětlivých mediátorů v mozkomíšním moku (CSF) a snižuje poškození mozku ve formě hipokampální apoptózy a ztráty sluchu u novorozenců potkaní pneumokokové meningitidy.

Na základě experimentálních údajů shrnutých výše se zdá rozumné předpokládat, že použití daptomycinu s následným podáním širokospektrého antimikrobiálního činidla u dětí s pneumokokovou meningitidou nebo jinou grampozitivní meningitidou by vedlo ke snížení zánětlivé odpovědi a v konečném důsledku ke snížení výskytu trvalých neurologických deficitů.

I když bylo zjištěno, že farmakokinetika (PK) daptomycinu u dětí je závislá na věku 6 , existují pouze omezené údaje o rozsahu pronikání daptomycinu do zaníceného CSF. Neoficiální důkazy naznačují, že u lidí se zánětem mozkových blan daptomycin proniká do mozkomíšního moku v dostatečném množství. To je podpořeno studiemi na zvířatech.

V současné době probíhají ve Spojených státech amerických dvě pediatrické studie. DAP-PEDS-09-01 bude hodnotit farmakokinetiku (PK) a bezpečnost daptomycinu u 18 dětí ve věku 3-24 měsíců s grampozitivními bakteriálními infekcemi. DAP-PEDS-07-03 bude hodnotit účinnost a bezpečnost vícenásobných dávek daptomycinu u 339 dětí ve věku 2 - 17 let s infekcemi kůže a kožních struktur. Design a dávkování obou studií jsou založeny na předchozích zjištěních ve dvou pediatrických studiích zahrnujících 25 dětí ve věku 2-17 let a 12 dětí ve věku 2-6 let. Žádná z těchto studií nebude ani nezkoumala pronikání daptomycinu do CSF.

Jako první krok ke stanovení optimálních doporučení pro dávkování daptomycinu u pediatrických pacientů s meningitidou se tato farmakokinetická studie pokouší dokumentovat adekvátní penetraci daptomycinu do mozkomíšního moku u dětí s akutní bakteriální meningitidou.

Objektivní

Charakterizujte, do jaké míry daptomycin proniká do mozkomíšního moku u dětí s akutní bakteriální meningitidou. Protože stanovení AUC v CSF není proveditelné, bude Cmax daptomycinu v CSF považována za náhradní marker

Metody

Budou přijaty děti ve věku od 3 měsíců do 16 let s akutní bakteriální meningitidou. Po získání základních krevních parametrů včetně svalových enzymů, renálních funkcí, jaterních funkcí a hemokultur se provede lumbální punkce a zahájí se standardní léčba ceftriaxonem 100 mg/kg (nejvyšší dávka 4 g i.v.). 24 hodin po hospitalizaci je podána i.v. jedna dávka daptomycinu v dávce závislé na věku. přes 15 min. krátce před nebo po druhé dávce ceftriaxonu. 4-8 hodin po podání daptomycinu se provede druhá lumbální punkce, aby se získal vzorek CSF pro měření maximálních hladin daptomycinu. Sérové ​​koncentrace daptomycinu se měří bezprostředně po i.v. podání, v době lumbální punkce a 24 hodin po podání daptomycinu.

Léčba daptomycinem se přeruší po jedné dávce, zatímco standardní antimikrobiální léčba pokračuje celkem 7 až 10 dnů.