Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit bakterieller Meningitis

Hintergrund

Akute bakterielle Hirnhautentzündung ist eine schwere Infektion, die trotz optimaler medikamentöser Behandlung bei bis zu 50 % der Patienten zu anhaltenden neurologischen Ausfällen führt. Obwohl die Inzidenz der akuten bakteriellen Meningitis in den entwickelten Ländern seit dem Aufkommen von Impfstoffen gegen Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae zurückgegangen ist, gilt dies noch nicht für die Entwicklungsländer. Auch die Auswirkungen des Serotyp-Ersatzes bei invasiven Pneumokokken-Erkrankungen können bis heute nicht abgeschätzt werden.

Akute bakterielle Meningitis verursacht Hirnschädigungen am deutlichsten in der Großhirnrinde, im Innenohr und im Hippocampus. Im Hippocampus, einer für Lernen und Gedächtnis funktionell wichtigen Gehirnregion, ist die Hirnschädigung durch Apoptose von Zellen im Gyrus dentatus des Hippocampus gekennzeichnet. Autopsiestudien zeigten das Auftreten von Apoptose in Neuronen des hippocampalen Gyrus dentatus in der Mehrzahl (> 75 %) der menschlichen Autopsiefälle, die an akuter bakterieller Meningitis starben. Kinder sind aufgrund der fortschreitenden Entwicklung neurologischer Funktionen besonders anfällig für diese Form der Hirnschädigung und haben ein höheres Risiko für neurologische Defizite nach bakterieller Meningitis als Erwachsene. Die 3 häufigsten Erreger einer Meningitis im Kindesalter sind Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae ist mit dem größten Risiko für einen tödlichen Ausgang oder anhaltende neurologische Defizite verbunden. In der jüngsten prospektiven Studie war Hörverlust die häufigste schwerwiegende Folgeerscheinung bei der Hälfte der Patienten, gefolgt von kognitiven Defiziten (40,0 %), Krampfanfällen (21,2 %) und motorischen Defiziten (21,2 %); ein Drittel dieser Patienten hatte mehrere Defekte. Die Pathogenese der Hirnschädigung bei Meningitis wird durch die eigene Entzündungsreaktion des Wirts auf die eindringenden Krankheitserreger im Subarachnoidalraum angetrieben. Diese Entzündungsreaktion wird durch die Freisetzung subkapsulärer Bakterienbestandteile ausgelöst. Unglücklicherweise induzieren β-Lactam-Antibiotika, derzeitiger Behandlungsstandard bei bakterieller Meningitis, eine Bakteriolyse, die zu einer raschen Ansammlung von subkapsulären bakteriellen Komponenten in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) führt, die wiederum eine überschießende Entzündungsreaktion auslösen, die zu einer Hirnschädigung beiträgt.

Begleitende Kortikosteroide, die erstmals vor mehr als 50 Jahren evaluiert wurden, sind immer noch die einzige zugelassene Therapie, um diese Entzündungsreaktion beim Menschen zu minimieren.

Bei Kindern ist der Nutzen einer Kombinationstherapie mit Dexamethason und Ceftriaxon lediglich in der Reduktion des bleibenden Hörverlustes nach Haemophilus influenzae Typ-b-Meningitis belegt, einem Erreger, der heute in Regionen, die die Impfung eingeführt haben, praktisch ausgerottet ist. Darüber hinaus wurden die vorteilhaften Wirkungen der Dexamethason-Verabreichung bei Meningitis wiederholt in Frage gestellt. Eine aktuelle prospektive Studie und zwei Metaanalysen zeigen widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Nutzens einer adjuvanten Kortikosteroidbehandlung für das neurologische Outcome bei Kindern mit akuter bakterieller Meningitis. Darüber hinaus scheint eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden Patienten mit akuter bakterieller Meningitis in Entwicklungsländern nicht zu helfen. Noch besorgniserregender sind Ergebnisse bei experimenteller Meningitis, die darauf hindeuten, dass Dexamethason zu neuronalen Schäden führen könnte.

Daptomycin (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel Schweiz) ist ein antimikrobielles zyklisches Lipopeptid, das gegen die meisten grampositiven Bakterien wirksam ist, einschließlich gegen Methicillin, Vancomycin oder Linezolid resistenter Stämme. Es bindet an die Membran grampositiver Bakterien und verursacht eine schnelle Depolarisation des Membranpotentials, was zum Zelltod der Bakterien führt. Dabei übt Daptomycin eine bakterizide, aber nicht bakteriolytische Wirkung aus und verursacht keine Freisetzung von subkapsulären Bakterienbestandteilen.

Für die experimentelle Pneumokokken-Meningitis wurde kürzlich nachgewiesen, dass Daptomycin im Vergleich zu Ceftriaxon zu einer deutlich reduzierten Entzündungsreaktion führt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Daptomycin plus Ceftriaxon im Vergleich zur Ceftriaxon-Monotherapie die Konzentrationen entzündungsfördernder Mediatoren in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) senkt und Hirnschäden in Form von Hippocampus-Apoptose und Hörverlust bei Pneumokokken-Meningitis bei Säuglingsratten reduziert.

Basierend auf den oben zusammengefassten experimentellen Daten erscheint es vernünftig anzunehmen, dass die Anwendung von Daptomycin, gefolgt von der Verabreichung eines antimikrobiellen Mittels mit breitem Wirkungsspektrum, bei Kindern mit Pneumokokken-Meningitis oder einer anderen grampositiven Meningitis zu einer verringerten Entzündungsreaktion führen würde und letztendlich zu einer verringerten Inzidenz dauerhafter neurologischer Defizite.

Während festgestellt wurde, dass die Pharmakokinetik (PK) von Daptomycin bei Kindern altersabhängig ist 6, liegen nur wenige Daten zum Ausmaß der Penetration von Daptomycin in den entzündeten Liquor vor. Anekdoten weisen darauf hin, dass Daptomycin bei Menschen mit entzündeten Hirnhäuten in ausreichenden Mengen in den Liquor eindringt. Dies wird durch Tierversuche gestützt.

Derzeit laufen in den Vereinigten Staaten von Amerika zwei pädiatrische Studien. DAP-PEDS-09-01 wird die Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit von Daptomycin bei 18 Kindern im Alter von 3 bis 24 Monaten mit grampositiven bakteriellen Infektionen bewerten. DAP-PEDS-07-03 wird die Wirksamkeit und Sicherheit mehrerer Daptomycin-Dosen bei 339 Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren mit Haut- und Hautstrukturinfektionen untersuchen. Design und Dosierung beider Studien basieren auf früheren Erkenntnissen aus zwei pädiatrischen Studien mit 25 Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren und 12 Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren. Keine dieser Studien wird oder hat die Penetration von Daptomycin in den Liquor untersucht.

Als erster Schritt zur Festlegung optimaler Dosierungsempfehlungen für Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit Meningitis versucht die vorliegende pharmakokinetische Studie, eine ausreichende CSF-Penetration von Daptomycin bei Kindern mit akuter bakterieller Meningitis zu dokumentieren.

Zielsetzung

Charakterisieren Sie das Ausmaß, in dem Daptomycin in den Liquor von Kindern mit akuter bakterieller Meningitis eindringt. Da die Bestimmung der AUC im Liquor nicht durchführbar ist, wird die Cmax von Daptomycin im Liquor als Surrogatmarker verwendet

Methoden

Rekrutiert werden Kinder im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren mit akuter bakterieller Meningitis. Nach Erhalt der Ausgangsblutparameter, einschließlich Muskelenzyme, Nierenfunktion, Leberfunktion und Blutkulturen, wird eine Lumbalpunktion durchgeführt und eine Standardbehandlungstherapie mit Ceftriaxon 100 mg/kg (höchste Dosis 4 g i.v.) eingeleitet. 24 Stunden nach dem Krankenhausaufenthalt wird eine Einzeldosis Daptomycin in altersabhängiger Dosierung i.v. verabreicht. über 15min. kurz vor oder nach der zweiten Dosis von Ceftriaxon. 4–8 Stunden nach der Verabreichung von Daptomycin wird eine zweite Lumbalpunktion durchgeführt, um eine Liquorprobe zur Messung der Spitzenwerte von Daptomycin zu entnehmen. Serumkonzentrationen von Daptomycin werden unmittelbar nach i.v. Verabreichung zum Zeitpunkt der Lumbalpunktion und 24 Stunden nach der Verabreichung von Daptomycin.

Die Daptomycin-Therapie wird nach einer Dosis abgebrochen, während die standardmäßige antimikrobielle Therapie für insgesamt 7 bis 10 Tage fortgesetzt wird.