Daptomycin hos pædiatriske patienter med bakteriel meningitis

Baggrund

Akut bakteriel meningitis er en alvorlig infektion, som fører til vedvarende neurologiske mangler hos op til 50 % af patienterne på trods af optimal medicinsk behandling. Selvom forekomsten af ​​akut bakteriel meningitis er faldet i de udviklede lande siden fremkomsten af ​​vacciner mod Haemophilus influenzae og Streptococcus pneumoniae, er dette endnu ikke sandt for udviklingslandene. Desuden kan virkningen af ​​serotype-erstatning ved invasiv pneumokoksygdom ikke estimeres til dato.

Akut bakteriel meningitis forårsager hjerneskade mest fremtrædende i cerebral cortex, det indre øre og i hippocampus. I hippocampus, en hjerneregion, der er funktionelt vigtig for indlæring og hukommelse, er hjerneskaden karakteriseret ved apoptose af celler i hippocampus dentate gyrus. Obduktionsundersøgelser viste forekomsten af ​​apoptose i neuroner i hippocampus dentate gyrus i størstedelen (> 75 %) af humane obduktionstilfælde, som døde af akut bakteriel meningitis. Børn er særligt sårbare over for denne form for hjerneskade på grund af den løbende udvikling af neurologiske funktioner, og de har en højere risiko for neurologiske underskud efter bakteriel meningitis end voksne. De 3 mest almindelige patogener ved meningitis hos børn er Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae og Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae er forbundet med den største risiko for dødelig udgang eller vedvarende neurologiske underskud. I den seneste prospektive undersøgelse var høretab den mest almindelige alvorlige følgesygdom hos halvdelen af ​​patienterne, efterfulgt af kognitive underskud (40,0 %), anfald (21,2 %) og motoriske underskud (21,2 %). en tredjedel af disse patienter havde flere defekter. Patogenesen af ​​hjerneskade ved meningitis er drevet af værtens egen inflammatoriske reaktion på de invaderende patogener i det subaraknoideale rum. Denne inflammatoriske reaktion udløses af frigivelsen af ​​subkapsulære bakterielle komponenter. Desværre inducerer β-lactam-antibiotika, den nuværende standard for behandling ved bakteriel meningitis, bakteriolyse, der fører til en hurtig ophobning af subkapsulære bakterielle komponenter i cerebrospinalvæsken (CSF), som igen udløser en overskydende inflammatorisk reaktion, der bidrager til hjerneskade.

Først evalueret for mere end 50 år siden, er supplerende kortikosteroider stadig den eneste godkendte behandling til at minimere denne inflammatoriske reaktion hos mennesker.

Hos børn er fordelen ved en kombinationsbehandling med dexamethason og ceftriaxon kun blevet bevist i reduktionen af ​​permanent høretab efter Haemophilus influenzae type b meningitis, et patogen, der i dag praktisk talt er udryddet i regioner, der implementerede vaccinationen. Desuden er de gavnlige virkninger af dexamethason-administration ved meningitis blevet udfordret gentagne gange. En nylig prospektiv undersøgelse og to metaanalyser viser modstridende resultater, der overvejer fordelene ved adjuverende kortikosteroidbehandling for neurologiske resultater hos børn med akut bakteriel meningitis. Desuden synes supplerende kortikosteroidbehandling ikke at gavne patienter med akut bakteriel meningitis i udviklingslande. Endnu mere bekymrende er resultaterne af eksperimentel meningitis, som indikerer, at dexamethason kan føre til neuronal skade.

Daptomycin (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel Schweiz) er et cyklisk lipopeptid antimikrobielt middel, der er aktivt mod de fleste gram-positive bakterier, herunder stammer, der er resistente over for methicillin, vancomycin eller linezolid. Det binder til membranen af ​​Gram-positive bakterier og forårsager hurtig depolarisering af membranpotentialet, hvilket fører til bakteriel celledød. Derved udøver daptomycin en bakteriedræbende, men ikke-bakteriolytisk virkning og forårsager ikke frigivelse af subkapsulære bakterielle komponenter.

For nylig er det blevet bevist for eksperimentel pneumokok-meningitis, at daptomycin fører til en væsentligt reduceret inflammatorisk reaktion sammenlignet med ceftriaxon. Derudover er det blevet vist, at sammenlignet med ceftriaxon monoterapi, sænker daptomycin plus ceftriaxon niveauet af pro-inflammatoriske mediatorer i cerebrospinalvæsken (CSF) og reducerer hjerneskade i form af hippocampus apoptose og høretab ved pneumokokmeningitis hos spædbørn.

Baseret på de eksperimentelle data, der er opsummeret ovenfor, forekommer det rimeligt at antage, at brugen af ​​daptomycin, efterfulgt af administration af et bredspektret antimikrobielt middel til børn med pneumokok-meningitis eller anden Gram-positiv meningitis, ville føre til en reduceret inflammatorisk respons. og i sidste ende til en reduceret forekomst af permanente neurologiske mangler.

Selvom det er blevet fastslået, at farmakokinetikken (PK) af daptomycin hos børn er aldersafhængig 6, findes der kun sparsomme data om omfanget af penetration af daptomycin i den betændte CSF. Anekdotiske beviser indikerer, at daptomycin hos mennesker med betændte meninges trænger ind i CSF i tilstrækkelige mængder. Dette understøttes af dyreforsøg.

Der er i øjeblikket to pædiatriske undersøgelser i gang i USA. DAP-PEDS-09-01 vil vurdere farmakokinetik (PK) og sikkerhed af Daptomycin hos 18 børn i alderen 3-24 måneder med gram-positive bakterielle infektioner. DAP-PEDS-07-03 vil vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​flere daptomycindoser hos 339 børn i alderen 2 - 17 år med hud- og hudstrukturinfektioner. Design og dosering af begge undersøgelser er baseret på tidligere resultater i to pædiatriske undersøgelser, der involverede 25 børn i alderen 2-17 år og 12 børn i alderen 2-6 år. Ingen af ​​disse undersøgelser vil eller har undersøgt daptomycin-penetration i CSF.

Som et første skridt til at etablere optimale doseringsanbefalinger for daptomycin hos pædiatriske patienter med meningitis, forsøger den foreliggende farmakokinetiske undersøgelse at dokumentere tilstrækkelig CSF-penetration af daptomycin hos børn med akut bakteriel meningitis.

Objektiv

Karakteriser i hvilket omfang daptomycin trænger ind i CSF hos børn med akut bakteriel meningitis. Da bestemmelse af AUC i CSF ikke er mulig, vil Cmax for daptomycin i CSF blive taget som en surrogatmarkør

Metoder

Børn i alderen 3 måneder til 16 år med akut bakteriel meningitis vil blive rekrutteret. Efter opnåelse af baseline-blodparametre, herunder muskelenzymer, nyrefunktion, leverfunktion og blodkulturer, udføres en lumbalpunktur, og standardbehandling med ceftriaxon 100mg/kg (topdosis 4g i.v.) påbegyndes. 24 timer efter indlæggelse administreres en enkelt dosis daptomycin i en aldersafhængig dosis i.v. over 15 min. kort før eller efter den anden dosis ceftriaxon. 4-8 timer efter administration af daptomycin udføres en anden lumbalpunktur for at opnå en CSF-prøve til måling af maksimale daptomycin-niveauer. Serumkoncentrationer af daptomycin måles umiddelbart efter i.v. administration, på tidspunktet for lumbalpunktur og 24 timer efter administration af daptomycin.

Daptomycinbehandling afbrydes efter én dosis, mens standardbehandling med antimikrobiel behandling fortsættes i i alt 7 til 10 dage.