Daptomycine chez les patients pédiatriques atteints de méningite bactérienne

Arrière-plan

La méningite bactérienne aiguë est une infection grave, qui entraîne des déficits neurologiques persistants chez jusqu'à 50 % des patients, malgré un traitement médical optimal. Bien que l'incidence de la méningite bactérienne aiguë ait diminué dans les pays développés depuis l'avènement des vaccins contre Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae, ce n'est pas encore vrai pour les pays en développement. De plus, l'impact du remplacement des sérotypes dans les infections invasives à pneumocoque ne peut être estimé à ce jour.

La méningite bactérienne aiguë provoque des lésions cérébrales principalement dans le cortex cérébral, l'oreille interne et l'hippocampe. Dans l'hippocampe, une région du cerveau fonctionnellement importante pour l'apprentissage et la mémoire, les lésions cérébrales se caractérisent par l'apoptose des cellules du gyrus denté de l'hippocampe. Des études d'autopsie ont démontré la survenue d'apoptose dans les neurones du gyrus denté de l'hippocampe dans la majorité (> 75%) des cas d'autopsie humaine, décédés d'une méningite bactérienne aiguë. Les enfants sont particulièrement vulnérables à cette forme de lésions cérébrales en raison du développement continu des fonctions neurologiques et ils présentent un risque plus élevé de déficits neurologiques après une méningite bactérienne que les adultes. Les 3 agents pathogènes les plus courants dans la méningite infantile sont Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae est associé au plus grand risque d'issue fatale ou de déficits neurologiques persistants. Dans l'étude prospective la plus récente, la surdité était la séquelle majeure la plus fréquente chez la moitié des patients, suivie des déficits cognitifs (40,0 %), des convulsions (21,2 %) et des déficits moteurs (21,2 %) ; un tiers de ces patients avaient de multiples défauts. La pathogenèse des lésions cérébrales dans la méningite est entraînée par la réaction inflammatoire de l'hôte aux agents pathogènes envahissants dans l'espace sous-arachnoïdien. Cette réaction inflammatoire est déclenchée par la libération de composants bactériens sous-capsulaires. Malheureusement, les antibiotiques β-lactamines, traitement de référence actuel dans la méningite bactérienne, induisent une bactériolyse entraînant une accumulation rapide de composants bactériens sous-capsulaires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), qui à leur tour déclenchent une réaction inflammatoire excessive contribuant aux lésions cérébrales.

Évalués pour la première fois il y a plus de 50 ans, les corticostéroïdes d'appoint sont toujours le seul traitement approuvé pour minimiser cette réaction inflammatoire chez l'homme.

Chez l'enfant, le bénéfice d'une association dexaméthasone et ceftriaxone n'a été prouvé que dans la réduction de la surdité permanente après une méningite à Haemophilus influenzae type b, pathogène aujourd'hui quasiment éradiqué dans les régions ayant mis en place la vaccination. De plus, les effets bénéfiques de l'administration de dexaméthasone dans la méningite ont été contestés à plusieurs reprises. Une étude prospective récente et deux méta-analyses montrent des résultats contradictoires compte tenu du bénéfice de la corticothérapie adjuvante pour les résultats neurologiques chez les enfants atteints de méningite bactérienne aiguë. De plus, la corticothérapie adjuvante ne semble pas bénéficier aux patients atteints de méningite bactérienne aiguë dans les pays en développement. Encore plus inquiétants sont les résultats de la méningite expérimentale, qui indiquent que la dexaméthasone pourrait entraîner des lésions neuronales.

La daptomycine (Cubicin®, Novartis Pharma AG, Bâle Suisse) est un agent antimicrobien lipopeptide cyclique actif contre la plupart des bactéries Gram-positives, y compris les souches résistantes à la méthicilline, à la vancomycine ou au linézolide. Il se lie à la membrane des bactéries Gram-positives et provoque une dépolarisation rapide du potentiel membranaire conduisant à la mort des cellules bactériennes. Ainsi, la daptomycine exerce un effet bactéricide mais non bactériolytique et ne provoque pas de libération de composants bactériens sous-capsulaires.

Récemment, il a été prouvé pour la méningite à pneumocoque expérimentale que la daptomycine entraîne une réaction inflammatoire considérablement réduite par rapport à la ceftriaxone. De plus, il a été démontré que par rapport à la monothérapie à la ceftriaxone, la daptomycine plus la ceftriaxone abaissent les niveaux de médiateurs pro-inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et réduisent les lésions cérébrales sous forme d'apoptose hippocampique et de perte auditive chez le rat infantile méningite à pneumocoques.

Sur la base des données expérimentales résumées ci-dessus, il semble raisonnable de supposer que l'utilisation de la daptomycine, suivie de l'administration d'un agent antimicrobien à large spectre chez les enfants atteints de méningite à pneumocoque ou d'une autre méningite à Gram positif, conduirait à une réponse inflammatoire réduite. et, finalement, à une incidence réduite des déficits neurologiques permanents.

Bien qu'il ait été établi que la pharmacocinétique (PK) de la daptomycine chez les enfants dépend de l'âge 6, seules quelques données existent sur l'étendue de la pénétration de la daptomycine dans le LCR enflammé. Des preuves anecdotiques indiquent que chez les humains présentant des méninges enflammées, la daptomycine pénètre dans le LCR en quantités suffisantes. Ceci est soutenu par des études animales.

Deux études pédiatriques sont actuellement en cours aux États-Unis d'Amérique. DAP-PEDS-09-01 évaluera la pharmacocinétique (PK) et l'innocuité de la daptomycine chez 18 enfants âgés de 3 à 24 mois atteints d'infections bactériennes à Gram positif. DAP-PEDS-07-03 évaluera l'efficacité et l'innocuité de doses multiples de daptomycine chez 339 enfants âgés de 2 à 17 ans atteints d'infections de la peau et des structures cutanées. La conception et la posologie des deux études sont basées sur les résultats antérieurs de deux études pédiatriques portant sur 25 enfants âgés de 2 à 17 ans et 12 enfants âgés de 2 à 6 ans. Aucune de ces études n'a étudié ou n'a étudié la pénétration de la daptomycine dans le LCR.

Comme première étape pour établir des recommandations posologiques optimales pour la daptomycine chez les patients pédiatriques atteints de méningite, la présente étude pharmacocinétique tente de documenter une pénétration adéquate de la daptomycine dans le LCR chez les enfants atteints de méningite bactérienne aiguë.

Objectif

Caractériser la mesure dans laquelle la daptomycine pénètre dans le LCR des enfants atteints de méningite bactérienne aiguë. Étant donné que la détermination de l'ASC dans le LCR n'est pas possible, la Cmax de la daptomycine dans le LCR sera prise comme marqueur de substitution

Méthodes

Des enfants âgés de 3 mois à 16 ans atteints de méningite bactérienne aiguë seront recrutés. Après avoir obtenu les paramètres sanguins de base, y compris les enzymes musculaires, la fonction rénale, la fonction hépatique et les hémocultures, une ponction lombaire est effectuée et un traitement standard de soins avec la ceftriaxone 100 mg/kg (dose maximale de 4 g i.v.) est initié. 24 heures après l'hospitalisation, une dose unique de daptomycine à un dosage dépendant de l'âge, est administrée i.v. plus de 15 min. peu avant ou après la deuxième dose de ceftriaxone. 4 à 8 heures après l'administration de daptomycine, une deuxième ponction lombaire est effectuée pour obtenir un échantillon de LCR pour la mesure des niveaux maximaux de daptomycine. Les concentrations sériques de daptomycine sont mesurées immédiatement après injection i.v. l'administration, au moment de la ponction lombaire et 24 heures après l'administration de la daptomycine.

Le traitement par la daptomycine est interrompu après une dose, tandis que le traitement antimicrobien standard est poursuivi pendant 7 à 10 jours au total.