Daptomycin hos pediatriske pasienter med bakteriell meningitt

Bakgrunn

Akutt bakteriell meningitt er en alvorlig infeksjon, som fører til vedvarende nevrologiske mangler hos opptil 50 % av pasientene, til tross for optimal medisinsk behandling. Selv om forekomsten av akutt bakteriell meningitt har gått ned i utviklede land siden fremkomsten av vaksiner mot Haemophilus influenzae og Streptococcus pneumoniae, er dette ennå ikke sant for utviklingsland. Effekten av serotypeerstatning ved invasiv pneumokokksykdom kan heller ikke estimeres til dags dato.

Akutt bakteriell meningitt forårsaker hjerneskade mest fremtredende i hjernebarken, det indre øret og i hippocampus. I hippocampus, en hjerneregion som er funksjonelt viktig for læring og hukommelse, er hjerneskaden preget av apoptose av celler i hippocampus dentate gyrus. Obduksjonsstudier viste forekomst av apoptose i nevroner av hippocampus dentate gyrus i flertallet (> 75 %) av menneskelige obduksjonstilfeller, som døde av akutt bakteriell meningitt. Barn er spesielt utsatt for denne formen for hjerneskade på grunn av pågående utvikling av nevrologiske funksjoner, og de har høyere risiko for nevrologiske underskudd etter bakteriell meningitt enn voksne. De 3 vanligste patogenene ved meningitt hos barn er Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae og Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae er assosiert med størst risiko for dødelig utfall eller vedvarende nevrologiske mangler. I den siste prospektive studien var hørselstap de vanligste alvorlige følgetilstandene hos halvparten av pasientene, etterfulgt av kognitive defekter (40,0 %), anfall (21,2 %) og motoriske defekter (21,2 %). en tredjedel av disse pasientene hadde flere defekter. Patogenesen av hjerneskade ved meningitt er drevet av vertens egen inflammatoriske reaksjon på de invaderende patogenene i subaraknoidalrommet. Denne inflammatoriske reaksjonen utløses av frigjøring av subkapsulære bakterielle komponenter. Dessverre induserer β-laktamantibiotika, gjeldende standard for behandling ved bakteriell meningitt, bakteriolyse som fører til en rask akkumulering av subkapsulære bakteriekomponenter i cerebrospinalvæsken (CSF), som igjen utløser en overskytende inflammatorisk reaksjon som bidrar til hjerneskade.

Først evaluert for mer enn 50 år siden, er tilleggskortikosteroider fortsatt den eneste godkjente behandlingen for å minimere denne inflammatoriske reaksjonen hos mennesker.

Hos barn er fordelen med en kombinasjonsbehandling med deksametason og ceftriakson kun påvist i reduksjon av permanent hørselstap etter Haemophilus influenzae type b meningitt, et patogen som i dag er praktisk talt utryddet i regioner som implementerte vaksinasjonen. Videre har de gunstige effektene av administrering av deksametason ved meningitt blitt utfordret gjentatte ganger. En fersk prospektiv studie og to metaanalyser viser motstridende resultater med tanke på fordelen med adjuvant kortikosteroidbehandling for nevrologisk utfall hos barn med akutt bakteriell meningitt. Videre ser det ikke ut til at tilleggsbehandling med kortikosteroider er til nytte for pasienter med akutt bakteriell meningitt i utviklingsland. Enda mer bekymringsfull er resultater i eksperimentell meningitt, som indikerer at deksametason kan føre til nevronal skade.

Daptomycin (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel Sveits) er et syklisk lipopeptid antimikrobielt middel som er aktivt mot de fleste gram-positive bakterier, inkludert stammer som er resistente mot meticillin, vankomycin eller linezolid. Det binder seg til membranen til Gram-positive bakterier og forårsaker rask depolarisering av membranpotensialet som fører til bakteriell celledød. Derved utøver daptomycin en bakteriedrepende, men ikke-bakteriolytisk effekt og forårsaker ikke frigjøring av subkapsulære bakterielle komponenter.

Nylig er det bevist for eksperimentell pneumokokkmeningitt at daptomycin fører til en vesentlig redusert betennelsesreaksjon sammenlignet med ceftriakson. I tillegg har det blitt vist at sammenlignet med ceftriaxon monoterapi, senker daptomycin pluss ceftriaxon nivåene av pro-inflammatoriske mediatorer i cerebrospinalvæsken (CSF) og reduserer hjerneskade i form av hippocampus apoptose og hørselstap ved pneumokokkmeningitt hos spedbarn.

Basert på de eksperimentelle dataene som er oppsummert ovenfor, virker det rimelig å anta at bruk av daptomycin, etterfulgt av administrering av et bredspektret antimikrobielt middel hos barn med pneumokokkmeningitt, eller annen grampositiv meningitt, vil føre til redusert inflammatorisk respons. og til slutt til en redusert forekomst av permanente nevrologiske mangler.

Selv om det har blitt fastslått at farmakokinetikken (PK) til daptomycin hos barn er aldersavhengig 6, finnes det bare knappe data om omfanget av penetrasjon av daptomycin i den betente CSF. Anekdotiske bevis indikerer at hos mennesker med betente hjernehinner trenger daptomycin inn i CSF i tilstrekkelige mengder. Dette støttes av dyrestudier.

Det pågår for tiden to pediatriske studier i USA. DAP-PEDS-09-01 vil vurdere farmakokinetikken (PK) og sikkerheten til Daptomycin hos 18 barn i alderen 3-24 måneder med Gram-positive bakterielle infeksjoner. DAP-PEDS-07-03 vil vurdere effektivitet og sikkerhet av flere daptomycindoser hos 339 barn i alderen 2 - 17 år med hud- og hudstrukturinfeksjoner. Design og dosering av begge studiene er basert på tidligere funn i to pediatriske studier med 25 barn i alderen 2-17 år og 12 barn i alderen 2-6 år. Ingen av disse studiene vil eller har undersøkt daptomycin-penetrasjon i CSF.

Som et første skritt for å etablere optimale doseringsanbefalinger for daptomycin hos pediatriske pasienter med meningitt, forsøker denne farmakokinetiske studien å dokumentere tilstrekkelig CSF-penetrasjon av daptomycin hos barn med akutt bakteriell meningitt.

Objektiv

Karakteriser i hvilken grad daptomycin trenger inn i CSF hos barn med akutt bakteriell meningitt. Fordi bestemmelse av AUC i CSF ikke er mulig, vil Cmax for daptomycin i CSF bli tatt som en surrogatmarkør

Metoder

Barn mellom 3 måneder og 16 år med akutt bakteriell meningitt vil bli rekruttert. Etter å ha oppnådd baseline-blodparametere inkludert muskelenzymer, nyrefunksjon, leverfunksjon og blodkulturer, utføres en lumbalpunksjon og standardbehandling med ceftriakson 100 mg/kg (toppdose 4g i.v.) initieres. 24 timer etter sykehusinnleggelse gis en enkeltdose daptomycin i en aldersavhengig dosering i.v. over 15 min. kort før eller etter den andre dosen av ceftriakson. 4-8 timer etter administrering av daptomycin utføres en andre lumbalpunksjon for å få en CSF-prøve for måling av toppdaptomycinnivåer. Serumkonsentrasjoner av daptomycin måles umiddelbart etter i.v. administrering, på tidspunktet for lumbalpunksjon og 24 timer etter administrering av daptomycin.

Daptomycinbehandling avbrytes etter én dose, mens standardbehandling med antimikrobiell behandling fortsettes i totalt 7 til 10 dager.