Daptomicina em pacientes pediátricos com meningite bacteriana

Fundo

A meningite bacteriana aguda é uma infecção grave, que leva a déficits neurológicos persistentes em até 50% dos pacientes, apesar do tratamento médico ideal. Embora a incidência de meningite bacteriana aguda tenha diminuído nos países desenvolvidos desde o advento das vacinas contra Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae, isso ainda não é verdade para os países em desenvolvimento. Além disso, o impacto da substituição do sorotipo na doença pneumocócica invasiva não pode ser estimado até o momento.

A meningite bacteriana aguda causa lesão cerebral mais proeminente no córtex cerebral, no ouvido interno e no hipocampo. No hipocampo, uma região do cérebro funcionalmente importante para o aprendizado e a memória, o dano cerebral é caracterizado pela apoptose das células do giro denteado do hipocampo. Estudos de autópsia demonstraram a ocorrência de apoptose em neurônios do giro denteado do hipocampo na maioria (> 75%) dos casos de autópsia humana, que morreram de meningite bacteriana aguda. As crianças são particularmente vulneráveis ​​a esta forma de dano cerebral devido ao desenvolvimento contínuo das funções neurológicas e apresentam maior risco de déficits neurológicos após meningite bacteriana do que os adultos. Os 3 patógenos mais comuns na meningite infantil são Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis. O Streptococcus pneumoniae está associado ao maior risco de desfecho fatal ou déficits neurológicos persistentes. No estudo prospectivo mais recente, a perda auditiva foi a sequela maior mais comum em metade dos pacientes, seguida por déficits cognitivos (40,0%), convulsões (21,2%) e déficits motores (21,2%); um terço desses pacientes tinha defeitos múltiplos. A patogênese do dano cerebral na meningite é impulsionada pela própria reação inflamatória do hospedeiro aos patógenos invasores no espaço subaracnóideo. Essa reação inflamatória é desencadeada pela liberação de componentes bacterianos subcapsulares. Infelizmente, os antibióticos β-lactâmicos, padrão atual de tratamento na meningite bacteriana, induzem a bacteriólise levando a um rápido acúmulo de componentes bacterianos subcapsulares no líquido cefalorraquidiano (LCR), que por sua vez desencadeia uma reação inflamatória excessiva que contribui para o dano cerebral.

Avaliados pela primeira vez há mais de 50 anos, os corticosteroides adjuvantes ainda são a única terapia aprovada para minimizar essa reação inflamatória em humanos.

Em crianças o benefício da terapia combinada com dexametasona e ceftriaxona só foi comprovado na redução da perda auditiva permanente após meningite por Haemophilus influenzae tipo b, patógeno hoje praticamente erradicado nas regiões que implantaram a vacinação. Além disso, os efeitos benéficos da administração de dexametasona na meningite têm sido questionados repetidamente. Um estudo prospectivo recente e duas meta-análises mostram resultados conflitantes considerando o benefício do tratamento adjuvante com corticosteróides para evolução neurológica em crianças com meningite bacteriana aguda. Além disso, o tratamento adjuvante com corticosteroides não parece beneficiar pacientes com meningite bacteriana aguda em países em desenvolvimento. Ainda mais preocupantes são os resultados em meningite experimental, que indicam que a dexametasona pode levar a lesão neuronal.

A daptomicina (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel Suíça) é um lipopeptídeo cíclico agente antimicrobiano ativo contra a maioria das bactérias Gram-positivas, incluindo cepas que são resistentes à meticilina, vancomicina ou linezolida. Ele se liga à membrana de bactérias Gram-positivas e causa rápida despolarização do potencial de membrana levando à morte celular bacteriana. Assim, a daptomicina exerce um efeito bactericida, mas não bacteriolítico e não causa liberação de componentes bacterianos subcapsulares.

Recentemente, foi comprovado para a meningite pneumocócica experimental que a daptomicina leva a uma reação inflamatória substancialmente reduzida em comparação com a ceftriaxona. Além disso, foi demonstrado que, em comparação com a monoterapia com ceftriaxona, a daptomicina mais ceftriaxona reduz os níveis de mediadores pró-inflamatórios no líquido cefalorraquidiano (LCR) e reduz o dano cerebral na forma de apoptose do hipocampo e perda auditiva na meningite pneumocócica de ratos infantis.

Com base nos dados experimentais resumidos acima, parece razoável supor que o uso de daptomicina, seguido da administração de um agente antimicrobiano de amplo espectro em crianças com meningite pneumocócica ou outra meningite Gram-positiva, levaria a uma resposta inflamatória reduzida e, finalmente, a uma incidência reduzida de déficits neurológicos permanentes.

Embora tenha sido estabelecido que a farmacocinética (PK) da daptomicina em crianças depende da idade 6, existem poucos dados sobre a extensão da penetração da daptomicina no LCR inflamado. Evidências anedóticas indicam que em humanos com meninges inflamadas, a daptomicina penetra no LCR em quantidades suficientes. Isto é apoiado por estudos em animais.

Existem atualmente dois estudos pediátricos em andamento nos Estados Unidos da América. O DAP-PEDS-09-01 avaliará a farmacocinética (PK) e a segurança da Daptomicina em 18 crianças de 3 a 24 meses com infecções bacterianas Gram-positivas. O DAP-PEDS-07-03 avaliará a eficácia e a segurança de múltiplas doses de daptomicina em 339 crianças de 2 a 17 anos com infecções de pele e estruturas cutâneas. O desenho e a dosagem de ambos os estudos são baseados em achados anteriores em dois estudos pediátricos envolvendo 25 crianças de 2 a 17 anos e 12 crianças de 2 a 6 anos. Nenhum desses estudos investigou ou investigou a penetração da daptomicina no LCR.

Como primeiro passo para estabelecer recomendações de dosagem ideal para daptomicina em pacientes pediátricos com meningite, o presente estudo farmacocinético tenta documentar a penetração adequada da daptomicina no LCR em crianças com meningite bacteriana aguda.

Objetivo

Caracterizar a extensão em que a daptomicina penetra no LCR de crianças com meningite bacteriana aguda. Como a determinação da AUC no LCR não é viável, a Cmáx da daptomicina no LCR será tomada como um marcador substituto

Métodos

Serão recrutadas crianças com idade entre 3 meses e 16 anos com meningite bacteriana aguda. Depois de obter os parâmetros sanguíneos basais, incluindo enzimas musculares, função renal, função hepática e hemoculturas, uma punção lombar é realizada e a terapia padrão com ceftriaxona 100mg/kg (dose máxima 4g i.v.) é iniciada. 24 horas após a hospitalização, uma dose única de daptomicina em uma dosagem dependente da idade é administrada i.v. mais de 15 min. pouco antes ou depois da segunda dose de ceftriaxona. 4-8 horas após a administração de daptomicina, uma segunda punção lombar é realizada para obter uma amostra de LCR para medição dos níveis máximos de daptomicina. As concentrações séricas de daptomicina são medidas imediatamente após administração i.v. administração, no momento da punção lombar e 24 horas após a administração da daptomicina.

A terapia com daptomicina é descontinuada após uma dose, enquanto a terapia antimicrobiana padrão é continuada por um total de 7 a 10 dias.