儿童细菌性脑膜炎患者使用达托霉素

背景

急性细菌性脑膜炎是一种严重的感染，尽管进行了最佳药物治疗，但仍会导致多达 50% 的患者出现持续性神经功能缺损。 尽管自流感嗜血杆菌和肺炎链球菌疫苗问世以来，发达国家的急性细菌性脑膜炎发病率有所下降，但发展中国家的情况并非如此。 此外，迄今为止还无法估计血清型替代对侵袭性肺炎球菌疾病的影响。

急性细菌性脑膜炎主要在大脑皮层、内耳和海马体中引起脑损伤。 在海马体中，大脑区域对学习和记忆具有重要的功能，脑损伤的特征是海马齿状回中的细胞凋亡。 尸检研究表明，大多数 (> 75%) 死于急性细菌性脑膜炎的尸检病例的海马齿状回神经元发生细胞凋亡。 由于神经功能的持续发育，儿童特别容易受到这种形式的脑损伤，并且与成人相比，他们在细菌性脑膜炎后出现神经功能障碍的风险更高。 儿童脑膜炎最常见的 3 种病原体是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌。 肺炎链球菌与致命结果或持续性神经功能缺损的最大风险相关。 在最近的前瞻性研究中，听力损失是半数患者最常见的主要后遗症，其次是认知缺陷 (40.0%)、癫痫发作 (21.2%) 和运动缺陷 (21.2%)；这些患者中有三分之一有多种缺陷。脑膜炎脑损伤的发病机制是由宿主自身对蛛网膜下腔入侵病原体的炎症反应驱动的。 这种炎症反应是由荚膜下细菌成分的释放引发的。 不幸的是，目前治疗细菌性脑膜炎的标准药物 β-内酰胺类抗生素会引起溶菌，导致脑脊液 (CSF) 中被膜下细菌成分快速积聚，进而引发过度炎症反应，导致脑损伤。

50 多年前首次评估，辅助性皮质类固醇仍然是唯一被批准的可最大限度减少人类炎症反应的疗法。

在儿童中，地塞米松和头孢曲松联合治疗的益处仅在减少乙型流感嗜血杆菌脑膜炎后的永久性听力损失方面得到证实，这种病原体如今在实施疫苗接种的地区几乎已被根除。 此外，地塞米松对脑膜炎的有益作用一再受到质疑。 最近的一项前瞻性研究和两项荟萃分析显示了相互矛盾的结果，考虑到辅助性皮质类固醇治疗对急性细菌性脑膜炎儿童神经系统结局的益处。 此外，辅助性皮质类固醇治疗似乎并未使发展中国家的急性细菌性脑膜炎患者受益。 更令人担忧的是实验性脑膜炎的结果，这表明地塞米松可能导致神经元损伤。

达托霉素（Cubicin，Novartis Pharma AG，瑞士巴塞尔）是一种环状脂肽类抗菌剂，对大多数革兰氏阳性菌具有活性，包括对甲氧西林、万古霉素或利奈唑胺具有耐药性的菌株。 它与革兰氏阳性菌的膜结合，引起膜电位快速去极化，导致细菌细胞死亡。 因此，达托霉素发挥杀菌作用，但非溶菌作用，并且不会引起包膜下细菌成分的释放。

最近，已经证明对于实验性肺炎球菌性脑膜炎，与头孢曲松相比，达托霉素可显着降低炎症反应。 此外，已经表明，与头孢曲松单一疗法相比，达托霉素联合头孢曲松可降低脑脊液 (CSF) 中促炎介质的水平，并减少幼年大鼠肺炎球菌性脑膜炎中海马细胞凋亡和听力损失形式的脑损伤。

根据以上总结的实验数据，似乎可以合理地假设，在患有肺炎球菌性脑膜炎或其他革兰氏阳性脑膜炎的儿童中使用达托霉素，然后使用广谱抗菌药物，会导致炎症反应减少并最终降低永久性神经功能缺损的发生率。

虽然已经确定达托霉素在儿童中的药代动力学 (PK) 与年龄有关 6 ，但关于达托霉素渗透到发炎脑脊液中的程度的数据很少。 轶事证据表明，在患有发炎脑膜的人中，达托霉素能够以足够的量渗入脑脊液。 这得到了动物研究的支持。

美国目前正在进行两项儿科研究。 DAP-PEDS-09-01 将评估达托霉素在 18 名 3-24 个月大的革兰氏阳性细菌感染儿童中的药代动力学 (PK) 和安全性。 DAP-PEDS-07-03 将评估多种达托霉素剂量对 339 名 2 - 17 岁皮肤和皮肤结构感染儿童的疗效和安全性。 这两项研究的设计和剂量都是基于之前两项涉及 25 名 2-17 岁儿童和 12 名 2-6 岁儿童的儿科研究的结果。 这些研究都不会或已经研究过达托霉素对 CSF 的渗透。

作为为儿童脑膜炎患者建立达托霉素最佳剂量建议的第一步，本药代动力学研究试图记录达托霉素在急性细菌性脑膜炎儿童中的充分 CSF 渗透。

客观的

表征达托霉素渗入患有急性细菌性脑膜炎的儿童的 CSF 的程度。 因为测定 CSF 中的 AUC 是不可行的，所以 CSF 中达托霉素的 Cmax 将作为替代标志物

方法

将招募 3 个月至 16 岁患有急性细菌性脑膜炎的儿童。 在获得包括肌酶、肾功能、肝功能和血培养在内的基线血液参数后，进行腰椎穿刺并开始使用头孢曲松 100mg/kg（最高剂量 4g i.v.）进行标准护理治疗。 住院后 24 小时，静脉注射单剂量达托霉素，剂量取决于年龄。超过 15 分钟 在第二次服用头孢曲松之前或之后不久。 达托霉素给药后 4-8 小时，进行第二次腰椎穿刺以获得 CSF 样本，用于测量峰值达托霉素水平。 静脉注射后立即测量达托霉素的血清浓度。 给药时间、腰椎穿刺时和达托霉素给药后 24 小时。

达托霉素治疗在一剂后停止，而护理标准抗菌治疗持续总共 7 至 10 天。