소아 세균성 수막염 환자의 답토마이신

배경

급성 세균성 수막염은 중증 감염으로 최적의 치료에도 불구하고 최대 50%의 환자에서 지속적인 신경학적 결손이 발생합니다. 헤모필루스 인플루엔자균과 폐렴연쇄상구균에 대한 백신이 등장한 이후로 선진국에서는 급성 세균성 수막염의 발생률이 감소했지만 개발도상국에서는 아직 그렇지 않습니다. 또한, 침습성 폐렴구균성 질환에서 혈청형 대체의 영향은 현재까지 추정할 수 없습니다.

급성 세균성 수막염은 대뇌 피질, 내이 및 해마에서 가장 현저하게 뇌 손상을 일으킵니다. 학습과 기억에 기능적으로 중요한 뇌 영역인 해마에서 뇌 손상은 해마 치상회(hippocampal dentate gyrus)의 세포 사멸을 특징으로 합니다. 부검 연구는 급성 세균성 수막염으로 사망한 인간 부검 사례의 대다수(> 75%)에서 해마 치상회의 뉴런에서 세포사멸의 발생을 입증했습니다. 소아는 신경학적 기능의 지속적인 발달로 인해 이러한 형태의 뇌 손상에 특히 취약하며 성인보다 세균성 수막염 후 신경학적 결함의 위험이 더 높습니다. 소아 뇌수막염에서 가장 흔한 3가지 병원균은 Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae 및 Neisseria meningitidis입니다. Streptococcus pneumoniae는 치명적인 결과 또는 지속적인 신경학적 결손에 대한 가장 큰 위험과 관련이 있습니다. 가장 최근의 전향적 연구에서 난청은 환자의 절반에서 가장 흔한 주요 후유증이었고, 그 다음으로 인지 장애(40.0%), 발작(21.2%), 운동 장애(21.2%)가 있었습니다. 이 환자들 중 1/3은 여러 결함을 가지고 있었습니다. 수막염에서 뇌 손상의 병인은 지주막하 공간에 침입한 병원균에 대한 숙주 자신의 염증 반응에 의해 유발됩니다. 이 염증 반응은 피막하 박테리아 성분의 방출에 의해 유발됩니다. 불행하게도, 세균성 수막염 치료의 현재 표준인 β-lactam 항생제는 세균 분해를 유도하여 뇌척수액(CSF)에 피막하 세균 성분을 빠르게 축적시켜 뇌 손상을 일으키는 과도한 염증 반응을 유발합니다.

50년 전에 처음 평가된 보조 코르티코스테로이드는 여전히 인간에서 이 염증 반응을 최소화하기 위해 승인된 유일한 치료법입니다.

소아에서 덱사메타손과 세프트리악손 병용 요법의 이점은 오늘날 백신 접종을 실시한 지역에서 사실상 근절된 병원균인 b형 헤모필루스 인플루엔자 수막염 후 영구적인 청력 손실 감소에서만 입증되었습니다. 또한, 수막염에서 dexamethasone 투여의 유익한 효과는 반복적으로 도전을 받았습니다. 최근 전향적 연구와 두 가지 메타 분석에서 급성 세균성 수막염이 있는 소아의 신경학적 결과에 대한 보조 코르티코스테로이드 치료의 이점을 고려한 상충되는 결과가 나타났습니다. 또한, 보조 코르티코스테로이드 치료는 개발도상국에서 급성 세균성 수막염 환자에게 도움이 되지 않는 것 같습니다. 더 걱정스러운 것은 덱사메타손이 신경 손상을 유발할 수 있음을 나타내는 실험적 뇌수막염 결과입니다.

Daptomycin(Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel Switzerland)은 메티실린, 반코마이신 또는 리네졸리드에 내성이 있는 균주를 포함하여 대부분의 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 나타내는 고리형 리포펩티드 항미생물제입니다. 그람양성균의 막에 결합하여 막전위의 급속한 탈분극을 일으켜 세균의 세포사멸을 일으킵니다. 따라서 답토마이신은 살균 효과가 있지만 살균 효과는 없으며 피막하 박테리아 성분의 방출을 일으키지 않습니다.

최근 실험적인 폐렴구균성 뇌수막염에 대해 답토마이신이 세프트리악손에 비해 염증 반응을 상당히 감소시킨다는 것이 입증되었습니다. 또한, 세프트리악손 단일 요법과 비교하여 답토마이신 + 세프트리악손은 뇌척수액(CSF)의 전염증성 매개체 수준을 낮추고 영아 쥐 폐렴구균성 수막염에서 해마 세포사멸 및 청력 손실 형태의 뇌 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

위에 요약된 실험 데이터에 기초하여, 폐렴구균성 수막염 또는 기타 그람 양성 수막염이 있는 소아에게 광역 항균제를 투여한 후 답토마이신을 사용하면 염증 반응이 감소할 것이라고 가정하는 것이 타당해 보입니다. 그리고 궁극적으로 영구적인 신경학적 결손 발생률이 감소합니다.

소아에서 답토마이신의 약동학(PK)이 연령에 따라 다르다는 것이 확립되어 있지만6 염증이 있는 뇌척수액에 답토마이신이 침투하는 정도에 대한 자료는 거의 없습니다. 일화적인 증거는 염증이 있는 수막이 있는 인간에서 답토마이신이 CSF에 충분한 양으로 침투한다는 것을 나타냅니다. 이것은 동물 연구에 의해 뒷받침됩니다.

현재 미국에서 진행 중인 두 가지 소아과 연구가 있습니다. DAP-PEDS-09-01은 그람 양성 박테리아 감염이 있는 3-24개월 연령의 어린이 18명을 대상으로 약동학(PK) 및 답토마이신의 안전성을 평가할 것입니다. DAP-PEDS-07-03은 피부 및 피부 구조 감염이 있는 2~17세 어린이 339명을 대상으로 다회 답토마이신 용량의 효능과 안전성을 평가합니다. 두 연구의 설계 및 용량은 2~17세 어린이 25명과 2~6세 어린이 12명을 대상으로 한 두 건의 소아과 연구에서 이전에 발견한 결과를 기반으로 합니다. 이러한 연구 중 어느 것도 CSF로의 답토마이신 침투를 조사하지 않을 것입니다.

소아 뇌수막염 환자에서 답토마이신에 대한 최적의 투여 권장량을 확립하기 위한 첫 번째 단계로서, 본 약동학 연구는 급성 세균성 뇌수막염 소아에서 답토마이신의 적절한 CSF 침투를 문서화하려고 시도합니다.

목적

급성 세균성 수막염이 있는 소아의 CSF에 답토마이신이 침투하는 정도를 특성화합니다. CSF에서 AUC를 결정할 수 없기 때문에 CSF에서 답토마이신의 Cmax를 대용 마커로 사용합니다.

행동 양식

급성 세균성 수막염이 있는 3개월에서 16세 사이의 어린이를 모집합니다. 근육 효소, 신장 기능, 간 기능 및 혈액 배양을 포함한 기본 혈액 매개변수를 얻은 후, 요추 천자를 수행하고 세프트리악손 100mg/kg(최대 용량 4g i.v.)을 사용한 표준 치료 요법을 시작합니다. 입원 24시간 후 연령에 따른 용량의 답토마이신 1회 용량을 i.v. 15분 이상 세프트리악손의 두 번째 투여 직전 또는 직후. 답토마이신 투여 4-8시간 후 두 번째 요추 천자를 수행하여 최고 답토마이신 수준 측정을 위한 CSF 샘플을 얻습니다. i.v. 직후 답토마이신의 혈청 농도를 측정합니다. 요추 천자 시점 및 답토마이신 투여 24시간 후 투여.

답토마이신 요법은 1회 투여 후 중단하는 반면 표준 치료 항균 요법은 총 7~10일 동안 지속됩니다.