Daptomycine bij pediatrische patiënten met bacteriële meningitis

Achtergrond

Acute bacteriële meningitis is een ernstige infectie die ondanks optimale medische behandeling bij tot 50% van de patiënten leidt tot aanhoudende neurologische uitval. Hoewel de incidentie van acute bacteriële meningitis in ontwikkelde landen is afgenomen sinds de komst van vaccins tegen Haemophilus influenzae en Streptococcus pneumoniae, geldt dit nog niet voor ontwikkelingslanden. Ook kan de impact van serotypevervanging bij invasieve pneumokokkenziekte tot op heden niet worden ingeschat.

Acute bacteriële meningitis veroorzaakt hersenletsel vooral in de hersenschors, het binnenoor en in de hippocampus. In de hippocampus, een hersengebied dat functioneel belangrijk is voor leren en geheugen, wordt de hersenbeschadiging gekenmerkt door apoptose van cellen in de dentate gyrus van de hippocampus. Autopsiestudies toonden het optreden aan van apoptose in neuronen van de dentate gyrus van de hippocampus bij de meerderheid (> 75%) van de autopsiegevallen bij mensen, die stierven aan acute bacteriële meningitis. Kinderen zijn bijzonder kwetsbaar voor deze vorm van hersenbeschadiging vanwege de voortdurende ontwikkeling van neurologische functies en ze hebben een hoger risico op neurologische uitval na bacteriële meningitis dan volwassenen. De 3 meest voorkomende pathogenen bij meningitis bij kinderen zijn Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae en Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae wordt in verband gebracht met het grootste risico op een fatale afloop of aanhoudende neurologische uitval. In de meest recente prospectieve studie was gehoorverlies de meest voorkomende ernstige gevolgen bij de helft van de patiënten, gevolgd door cognitieve stoornissen (40,0%), toevallen (21,2%) en motorische stoornissen (21,2%); een derde van deze patiënten had meerdere defecten. De pathogenese van hersenbeschadiging bij meningitis wordt aangedreven door de eigen ontstekingsreactie van de gastheer op de binnendringende pathogenen in de subarachnoïdale ruimte. Deze ontstekingsreactie wordt veroorzaakt door het vrijkomen van subcapsulaire bacteriële componenten. Helaas induceren β-lactam-antibiotica, de huidige zorgstandaard bij bacteriële meningitis, bacteriolyse, wat leidt tot een sterke accumulatie van subcapsulaire bacteriële componenten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), die op hun beurt een overschietende ontstekingsreactie veroorzaken die bijdraagt ​​​​aan hersenbeschadiging.

Meer dan 50 jaar geleden voor het eerst geëvalueerd, zijn aanvullende corticosteroïden nog steeds de enige goedgekeurde therapie om deze ontstekingsreactie bij mensen te minimaliseren.

Bij kinderen is het voordeel van een combinatietherapie met dexamethason en ceftriaxon alleen bewezen in de vermindering van permanent gehoorverlies na Haemophilus influenzae type b meningitis, een ziekteverwekker die tegenwoordig vrijwel is uitgeroeid in regio's die de vaccinatie hebben geïmplementeerd. Bovendien zijn de gunstige effecten van toediening van dexamethason bij meningitis herhaaldelijk in twijfel getrokken. Een recente prospectieve studie en twee meta-analyses laten tegenstrijdige resultaten zien, gezien het voordeel van adjuvante behandeling met corticosteroïden voor de neurologische uitkomst bij kinderen met acute bacteriële meningitis. Bovendien lijkt aanvullende behandeling met corticosteroïden geen voordeel te bieden aan patiënten met acute bacteriële meningitis in ontwikkelingslanden. Nog zorgwekkender zijn de resultaten in experimentele meningitis, die aangeven dat dexamethason kan leiden tot neuronaal letsel.

Daptomycine (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Bazel, Zwitserland) is een cyclisch lipopeptide antimicrobieel middel dat actief is tegen de meeste Gram-positieve bacteriën, waaronder stammen die resistent zijn tegen methicilline, vancomycine of linezolid. Het bindt zich aan het membraan van grampositieve bacteriën en veroorzaakt een snelle depolarisatie van het membraanpotentiaal, wat leidt tot bacteriële celdood. Daardoor oefent daptomycine een bacteriedodend, maar niet-bacteriolytisch effect uit en veroorzaakt het geen afgifte van subcapsulaire bacteriële componenten.

Recent is voor experimentele pneumokokkenmeningitis bewezen dat daptomycine tot een substantieel verminderde ontstekingsreactie leidt in vergelijking met ceftriaxon. Bovendien is aangetoond dat in vergelijking met monotherapie met ceftriaxon, daptomycine plus ceftriaxon de niveaus van pro-inflammatoire mediatoren in de cerebrospinale vloeistof (CSF) verlaagt en hersenbeschadiging vermindert in de vorm van apoptose van de hippocampus en gehoorverlies bij pneumokokkenmeningitis bij jonge ratten.

Op basis van de hierboven samengevatte experimentele gegevens lijkt het redelijk om aan te nemen dat het gebruik van daptomycine, gevolgd door de toediening van een breedspectrum antimicrobieel middel bij kinderen met pneumokokkenmeningitis of andere grampositieve meningitis, zou leiden tot een verminderde ontstekingsreactie. en uiteindelijk tot een verminderde incidentie van permanente neurologische gebreken.

Hoewel is vastgesteld dat de farmacokinetiek (PK) van daptomycine bij kinderen leeftijdsafhankelijk is6, zijn er slechts schaarse gegevens over de mate van penetratie van daptomycine in het ontstoken CSF. Anekdotisch bewijs geeft aan dat bij mensen met ontstoken hersenvliezen daptomycine in voldoende hoeveelheden in het CSF doordringt. Dit wordt ondersteund door dierstudies.

Er lopen momenteel twee pediatrische onderzoeken in de Verenigde Staten van Amerika. DAP-PEDS-09-01 zal de farmacokinetiek (PK) en veiligheid van Daptomycine beoordelen bij 18 kinderen van 3-24 maanden met Gram-positieve bacteriële infecties. DAP-PEDS-07-03 zal de werkzaamheid en veiligheid beoordelen van meerdere doses daptomycine bij 339 kinderen van 2 - 17 jaar met infecties van de huid en huidstructuren. De opzet en dosering van beide onderzoeken zijn gebaseerd op eerdere bevindingen in twee pediatrische onderzoeken met 25 kinderen van 2-17 jaar en 12 kinderen van 2-6 jaar. Geen van deze studies zal of heeft de penetratie van daptomycine in het CSF onderzocht.

Als een eerste stap naar het vaststellen van optimale doseringsaanbevelingen voor daptomycine bij pediatrische patiënten met meningitis, probeert de huidige farmacokinetische studie adequate CSF-penetratie van daptomycine bij kinderen met acute bacteriële meningitis te documenteren.

Objectief

Karakteriseer de mate waarin daptomycine doordringt in het CSF van kinderen met acute bacteriële meningitis. Omdat bepaling van de AUC in het CSF niet mogelijk is, zal de Cmax van daptomycine in het CSF worden gebruikt als een surrogaatmarker

methoden

Kinderen in de leeftijd van 3 maanden tot 16 jaar met acute bacteriële meningitis zullen worden aangeworven. Na het verkrijgen van baseline bloedparameters, waaronder spierenzymen, nierfunctie, leverfunctie en bloedkweken, wordt een lumbaalpunctie uitgevoerd en wordt standaardbehandeling met ceftriaxon 100 mg/kg (hoogste dosis 4 g i.v.) gestart. 24 uur na ziekenhuisopname wordt een enkele dosis daptomycine in een leeftijdsafhankelijke dosering i.v. meer dan 15 minuten. kort voor of na de tweede dosis ceftriaxon. 4-8 uur na toediening van daptomycine wordt een tweede lumbaalpunctie uitgevoerd om een ​​CSF-monster te verkrijgen voor meting van de piekdaptomycinespiegels. Serumconcentraties van daptomycine worden direct na i.v. toediening, op het moment van lumbaalpunctie en 24 uur na toediening van daptomycine.

De behandeling met daptomycine wordt na één dosis gestaakt, terwijl de standaard antimicrobiële behandeling gedurende in totaal 7 tot 10 dagen wordt voortgezet.