Daptomycyna u pacjentów pediatrycznych z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowych

Tło

Ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest ciężką infekcją, która nawet u 50% pacjentów prowadzi do przetrwałych ubytków neurologicznych, pomimo optymalnego leczenia. Chociaż częstość występowania ostrego bakteryjnego zapalenia opon mózgowych spadła w krajach rozwiniętych od czasu pojawienia się szczepionek przeciwko Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae, nie dotyczy to jeszcze krajów rozwijających się. Do tej pory nie można również oszacować wpływu wymiany serotypu na inwazyjną chorobę pneumokokową.

Ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych powoduje uszkodzenie mózgu najbardziej widoczne w korze mózgowej, uchu wewnętrznym i hipokampie. W hipokampie, regionie mózgu funkcjonalnie ważnym dla uczenia się i pamięci, uszkodzenie mózgu charakteryzuje się apoptozą komórek w zakręcie zębatym hipokampa. Badania autopsyjne wykazały występowanie apoptozy w neuronach zakrętu zębatego hipokampa w większości (>75%) przypadków autopsji ludzi, którzy zmarli z powodu ostrego bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Dzieci są szczególnie narażone na tę formę uszkodzenia mózgu ze względu na postępujący rozwój funkcji neurologicznych i są bardziej niż dorośli narażone na wystąpienie ubytków neurologicznych po bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Trzy najczęstsze patogeny wywołujące zapalenie opon mózgowych u dzieci to Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae wiąże się z największym ryzykiem zgonu lub trwałych deficytów neurologicznych. W najnowszym prospektywnym badaniu utrata słuchu była najczęstszym poważnym następstwem u połowy pacjentów, następnie deficyty poznawcze (40,0%), drgawki (21,2%) i deficyty ruchowe (21,2%); jedna trzecia tych pacjentów miała liczne defekty. Patogeneza uszkodzenia mózgu w zapaleniu opon mózgowych jest napędzana przez własną reakcję zapalną gospodarza na atakujące patogeny w przestrzeni podpajęczynówkowej. Ta reakcja zapalna jest wyzwalana przez uwalnianie podtorebkowych składników bakteryjnych. Niestety antybiotyki β-laktamowe, będące obecnie standardem postępowania w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, wywołują bakteriolizę prowadzącą do gwałtownego gromadzenia się podtorebkowych składników bakteryjnych w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), co z kolei wywołuje nadmierną reakcję zapalną, przyczyniając się do uszkodzenia mózgu.

Kortykosteroidy wspomagające, oceniane po raz pierwszy ponad 50 lat temu, nadal są jedyną zatwierdzoną terapią minimalizującą tę reakcję zapalną u ludzi.

U dzieci korzyści z terapii skojarzonej z deksametazonem i ceftriaksonem udowodniono jedynie w zakresie zmniejszenia trwałej utraty słuchu po zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez Haemophilus influenzae typu b, patogen, który obecnie jest praktycznie wyeliminowany w regionach, w których wdrożono szczepienia. Ponadto wielokrotnie kwestionowano korzystny wpływ podawania deksametazonu na zapalenie opon mózgowych. Niedawne badanie prospektywne i dwie metaanalizy pokazują sprzeczne wyniki dotyczące korzyści z leczenia uzupełniającego kortykosteroidami w zakresie wyników neurologicznych u dzieci z ostrym bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Ponadto wydaje się, że wspomagające leczenie kortykosteroidami nie przynosi korzyści pacjentom z ostrym bakteryjnym zapaleniem opon mózgowych w krajach rozwijających się. Jeszcze bardziej niepokojące są wyniki eksperymentalnego zapalenia opon mózgowych, które wskazują, że deksametazon może prowadzić do uszkodzenia neuronów.

Daptomycyna (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Bazylea, Szwajcaria) jest cyklicznym lipopeptydowym środkiem przeciwdrobnoustrojowym aktywnym przeciwko większości bakterii Gram-dodatnich, w tym szczepom opornym na metycylinę, wankomycynę lub linezolid. Wiąże się z błoną bakterii Gram-dodatnich i powoduje szybką depolaryzację potencjału błonowego prowadząc do śmierci komórki bakteryjnej. Tym samym daptomycyna wywiera działanie bakteriobójcze, ale nie bakteriolityczne i nie powoduje uwalniania podtorebkowych składników bakteryjnych.

Ostatnio udowodniono, że w przypadku doświadczalnego pneumokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych daptomycyna znacznie zmniejsza reakcję zapalną w porównaniu z ceftriaksonem. Dodatkowo wykazano, że w porównaniu z monoterapią ceftriaksonem, daptomycyna z ceftriaksonem obniża poziomy mediatorów prozapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i zmniejsza uszkodzenia mózgu w postaci apoptozy hipokampa i utraty słuchu u noworodków szczurów z pneumokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

Na podstawie podsumowanych powyżej danych eksperymentalnych wydaje się rozsądne założenie, że zastosowanie daptomycyny, a następnie podanie środka przeciwbakteryjnego o szerokim spektrum działania u dzieci z pneumokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub innym Gram-dodatnim zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych prowadziłoby do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej a ostatecznie do zmniejszenia częstości występowania trwałych deficytów neurologicznych.

Chociaż ustalono, że farmakokinetyka (PK) daptomycyny u dzieci jest zależna od wieku6, istnieją jedynie nieliczne dane dotyczące stopnia przenikania daptomycyny do płynu mózgowo-rdzeniowego objętego stanem zapalnym. Niepotwierdzone dowody wskazują, że u ludzi z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych daptomycyna przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego w wystarczających ilościach. Potwierdzają to badania na zwierzętach.

Obecnie w Stanach Zjednoczonych trwają dwa badania pediatryczne. DAP-PEDS-09-01 oceni farmakokinetykę (PK) i bezpieczeństwo daptomycyny u 18 dzieci w wieku od 3 do 24 miesięcy z zakażeniami bakteriami Gram-dodatnimi. DAP-PEDS-07-03 oceni skuteczność i bezpieczeństwo wielokrotnych dawek daptomycyny u 339 dzieci w wieku od 2 do 17 lat z zakażeniami skóry i struktur skóry. Schemat i dawkowanie w obu badaniach oparto na wcześniejszych wynikach dwóch badań pediatrycznych z udziałem 25 dzieci w wieku od 2 do 17 lat i 12 dzieci w wieku od 2 do 6 lat. Żadne z tych badań nie badało przenikania daptomycyny do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Jako pierwszy krok do ustalenia optymalnych zaleceń dotyczących dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, niniejsze badanie farmakokinetyczne ma na celu udokumentowanie odpowiedniej penetracji daptomycyny do płynu mózgowo-rdzeniowego u dzieci z ostrym bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

Cel

Scharakteryzuj stopień, w jakim daptomycyna przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego dzieci z ostrym bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Ponieważ określenie AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym nie jest możliwe, Cmax daptomycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym zostanie przyjęte jako marker zastępczy

Metody

Rekrutowane będą dzieci w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z ostrym bakteryjnym zapaleniem opon mózgowych. Po uzyskaniu wyjściowych parametrów krwi obejmujących aktywność enzymów mięśniowych, czynność nerek, czynność wątroby oraz posiewy krwi wykonuje się nakłucie lędźwiowe i rozpoczyna standardową terapię pielęgnacyjną ceftriaksonem 100 mg/kg (najwyższa dawka 4 g i.v.). 24 godziny po hospitalizacji podaje się dożylnie pojedynczą dawkę daptomycyny w dawce zależnej od wieku. ponad 15 min. krótko przed lub po drugiej dawce ceftriaksonu. 4-8 godzin po podaniu daptomycyny wykonuje się drugie nakłucie lędźwiowe w celu uzyskania próbki płynu mózgowo-rdzeniowego do pomiaru szczytowych poziomów daptomycyny. Stężenia daptomycyny w surowicy mierzy się natychmiast po i.v. podania, w momencie nakłucia lędźwiowego i 24 godziny po podaniu daptomycyny.

Terapię daptomycyną przerywa się po jednej dawce, podczas gdy standardowa antybiotykoterapia jest kontynuowana łącznie przez 7 do 10 dni.