Daptomysiini lapsipotilailla, joilla on bakteeriperäinen aivokalvontulehdus

Tausta

Akuutti bakteeriperäinen aivokalvontulehdus on vakava infektio, joka johtaa pysyviin neurologisiin vajeisiin jopa 50 %:lla potilaista optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta. Vaikka akuutin bakteeriperäisen aivokalvontulehduksen ilmaantuvuus on vähentynyt kehittyneissä maissa Haemophilus influenzae- ja Streptococcus pneumoniae -rokotteiden käyttöönoton jälkeen, tämä ei vielä pidä paikkaansa kehitysmaissa. Myöskään serotyypin korvaamisen vaikutusta invasiiviseen pneumokokkitautiin ei voida toistaiseksi arvioida.

Akuutti bakteeriperäinen aivokalvontulehdus aiheuttaa selkeimmin aivovaurioita aivokuoressa, sisäkorvassa ja aivotursossa. Hippokampuksessa, aivoalueella, joka on toiminnallisesti tärkeä oppimisen ja muistin kannalta, aivovauriolle on ominaista solujen apoptoosi hippokampuksen hammaskivessä. Ruumiinavaustutkimukset osoittivat apoptoosin esiintyvän hippokampuksen hammaskiven hermosoluissa suurimmassa osassa (> 75 %) ihmisen ruumiinavaustapauksista, jotka kuolivat akuuttiin bakteeriperäiseen aivokalvontulehdukseen. Lapset ovat erityisen alttiita tälle aivovauriomuodolle, koska neurologiset toiminnot kehittyvät jatkuvasti, ja heillä on suurempi riski saada neurologisia puutteita bakteeriperäisen aivokalvontulehduksen jälkeen kuin aikuisilla. Lapsuuden aivokalvontulehduksen kolme yleisintä patogeeniä ovat Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ja Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniaeen liittyy suurin kuolemaan johtavan lopputuloksen tai pysyvien neurologisten vajaatoiminnan riski. Viimeisimmässä prospektiivitutkimuksessa kuulon heikkeneminen oli yleisin merkittävä seuraus puolella potilaista, jota seurasivat kognitiiviset puutteet (40,0 %), kohtaukset (21,2 %) ja motoriset puutteet (21,2 %). kolmanneksella näistä potilaista oli useita vikoja. Aivokalvontulehduksen aivovaurion patogeneesiä ohjaa isännän oma tulehdusreaktio tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan ​​subarachnoidaalitilassa. Tämän tulehdusreaktion laukaisee subkapsulaaristen bakteerikomponenttien vapautuminen. Valitettavasti β-laktaamiantibiootit, jotka ovat nykyinen hoitostandardi bakteeriperäisen aivokalvontulehduksen hoidossa, indusoivat bakteriolyysiä, mikä johtaa subkapsulaaristen bakteerikomponenttien nopeaan kertymiseen aivo-selkäydinnesteeseen (CSF), mikä puolestaan ​​laukaisee yliampuvan tulehdusreaktion, joka edistää aivovaurioita.

Ensimmäistä kertaa yli 50 vuotta sitten arvioitu lisäkortikosteroidi on edelleen ainoa hyväksytty hoitomuoto tämän tulehdusreaktion minimoimiseksi ihmisillä.

Lapsilla deksametasonin ja keftriaksonin yhdistelmähoidon hyöty on todistettu vain pysyvän kuulon heikkenemisen vähentämisessä Haemophilus influenzae tyypin b aivokalvontulehduksen jälkeen. Patogeeni on nykyään käytännössä hävitetty rokotuksen toteuttaneilta alueilta. Lisäksi deksametasonin antamisen suotuisat vaikutukset aivokalvontulehduksessa on kyseenalaistettu toistuvasti. Äskettäinen prospektiivinen tutkimus ja kaksi meta-analyysiä osoittavat ristiriitaisia ​​tuloksia, kun otetaan huomioon adjuvanttikortikosteroidihoidon hyöty neurologisten tulosten kannalta lapsilla, joilla on akuutti bakteeriperäinen aivokalvontulehdus. Lisäksi kortikosteroidien lisähoito ei näytä hyödyttävän kehitysmaiden potilaita, joilla on akuutti bakteeriperäinen aivokalvontulehdus. Vielä huolestuttavampia ovat tulokset kokeellisesta aivokalvontulehduksesta, jotka osoittavat, että deksametasoni saattaa johtaa hermosolujen vaurioihin.

Daptomysiini (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel Sveitsi) on syklinen lipopeptidiantimikrobinen aine, joka on aktiivinen useimpia grampositiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien metisilliinille, vankomysiinille tai linetsolidille resistenttejä kantoja vastaan. Se sitoutuu grampositiivisten bakteerien kalvoon ja aiheuttaa nopean kalvopotentiaalin depolarisaation, mikä johtaa bakteerisolukuolemaan. Siten daptomysiinillä on bakterisidinen, mutta ei-bakteriolyyttinen vaikutus, eikä se aiheuta subkapsulaaristen bakteerikomponenttien vapautumista.

Äskettäin on todistettu kokeellisessa pneumokokki-aivokalvontulehduksessa, että daptomysiini vähentää merkittävästi tulehdusreaktiota keftriaksoniin verrattuna. Lisäksi on osoitettu, että verrattuna keftriaksonimonoterapiaan, daptomysiini ja keftriaksoni alentavat aivo-selkäydinnesteen (CSF) tulehdusta edistävien välittäjien tasoja ja vähentävät aivovaurioita hippokampuksen apoptoosin ja kuulon heikkenemisen muodossa rotan pneumokokkimeningiitissä.

Edellä esitettyjen kokeellisten tietojen perusteella näyttää kohtuulliselta olettaa, että daptomysiinin käyttö ja sen jälkeen laajakirjoisen antimikrobisen aineen antaminen lapsille, joilla on pneumokokki-aivokalvontulehdus tai muu grampositiivinen aivokalvontulehdus, johtaisi heikentyneeseen tulehdusvasteeseen. ja viime kädessä pysyvien neurologisten puutteiden vähentymiseen.

Vaikka on todettu, että daptomysiinin farmakokinetiikka (PK) lapsilla on iästä riippuvainen 6-vuotiaat, on vain vähän tietoa daptomysiinin tunkeutumisasteesta tulehtuneeseen aivo-selkäydinnesteeseen. Anekdoottiset todisteet osoittavat, että ihmisillä, joilla on tulehtunut aivokalvo, daptomysiini tunkeutuu CSF:ään riittävän paljon. Tätä tukevat eläintutkimukset.

Tällä hetkellä Yhdysvalloissa on meneillään kaksi pediatrista tutkimusta. DAP-PEDS-09-01 arvioi daptomysiinin farmakokinetiikkaa (PK) ja turvallisuutta 18 lapsella, iältään 3-24 kuukautta, joilla on grampositiivisia bakteeri-infektioita. DAP-PEDS-07-03 arvioi useiden daptomysiiniannosten tehokkuuden ja turvallisuuden 339:llä 2–17-vuotiaalla lapsella, joilla on iho- ja ihorakenteiden infektioita. Molempien tutkimusten suunnittelu ja annostelu perustuvat aikaisempiin löydöksiin kahdesta lapsitutkimuksesta, joihin osallistui 25 2–17-vuotiasta lasta ja 12 2–6-vuotiasta lasta. Mikään näistä tutkimuksista ei tutki tai ole tutkinut daptomysiinin tunkeutumista aivo-selkäydinnesteeseen.

Ensimmäisenä askeleena daptomysiinin optimaalisten annostussuositusten määrittämisessä aivokalvontulehdusta sairastaville lapsipotilaille nykyisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa yritetään dokumentoida daptomysiinin riittävä tunkeutuminen CSF:ään lapsilla, joilla on akuutti bakteeriperäinen aivokalvontulehdus.

Tavoite

Kuvaile, missä määrin daptomysiini tunkeutuu akuuttia bakteeriperäistä aivokalvontulehdusta sairastavien lasten aivo-selkäydinnesteeseen. Koska AUC:n määrittäminen aivo-selkäydinnesteessä ei ole mahdollista, daptomysiinin Cmax-arvoa aivo-selkäydinnesteessä pidetään korvikemarkkerina.

menetelmät

Rekrytoidaan 3 kuukauden–16-vuotiaita lapsia, joilla on akuutti bakteeriperäinen aivokalvontulehdus. Kun lähtötason veriparametrit, mukaan lukien lihasentsyymit, munuaisten toiminta, maksan toiminta ja veriviljelmät, on saatu, suoritetaan lannepunktio ja aloitetaan tavallinen hoitohoito keftriaksonilla 100 mg/kg (huippuannos 4 g i.v.). 24 tuntia sairaalahoidon jälkeen annetaan kerta-annos daptomysiiniä iästä riippuvaisena annoksena i.v. yli 15 min. vähän ennen toista keftriaksoniannosta tai sen jälkeen. 4-8 tuntia daptomysiinin annon jälkeen suoritetaan toinen lannepunktio CSF-näytteen saamiseksi daptomysiinin huipputasojen mittaamista varten. Daptomysiinin seerumipitoisuudet mitataan välittömästi i.v. lannepunktion yhteydessä ja 24 tuntia daptomysiinin annon jälkeen.

Daptomysiinihoito lopetetaan yhden annoksen jälkeen, kun taas normaalia antimikrobista hoitoa jatketaan yhteensä 7-10 päivän ajan.