Daptomycin hos pediatriska patienter med bakteriell meningit

Bakgrund

Akut bakteriell meningit är en allvarlig infektion, som leder till ihållande neurologiska underskott hos upp till 50 % av patienterna, trots optimal medicinsk behandling. Även om förekomsten av akut bakteriell meningit har minskat i de utvecklade länderna sedan tillkomsten av vacciner mot Haemophilus influenzae och Streptococcus pneumoniae, är detta ännu inte sant för utvecklingsländerna. Effekten av serotypersättning vid invasiv pneumokocksjukdom kan inte heller uppskattas till dags dato.

Akut bakteriell meningit orsakar hjärnskador mest framträdande i hjärnbarken, innerörat och i hippocampus. I hippocampus, en hjärnregion som är funktionellt viktig för inlärning och minne, kännetecknas hjärnskadan av apoptos av celler i hippocampus dentate gyrus. Obduktionsstudier visade förekomsten av apoptos i neuroner i hippocampus dentate gyrus i majoriteten (> 75 %) av humana obduktionsfall, som dog av akut bakteriell meningit. Barn är särskilt utsatta för denna form av hjärnskada på grund av pågående utveckling av neurologiska funktioner och de har en högre risk för neurologiska underskott efter bakteriell meningit än vuxna. De 3 vanligaste patogenerna vid meningit hos barn är Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae och Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae är associerad med den största risken för dödlig utgång eller ihållande neurologiska underskott. I den senaste prospektiva studien var hörselnedsättning de vanligaste allvarliga följdsjukdomarna hos hälften av patienterna, följt av kognitiva underskott (40,0 %), kramper (21,2 %) och motoriska underskott (21,2 %). en tredjedel av dessa patienter hade flera defekter. Patogenesen av hjärnskador vid meningit drivs av värdens egen inflammatoriska reaktion på de invaderande patogenerna i subaraknoidalrummet. Denna inflammatoriska reaktion utlöses av frisättningen av subkapsulära bakteriella komponenter. Tyvärr inducerar β-laktamantibiotika, nuvarande standard för vård vid bakteriell meningit, bakteriolys som leder till en snabb ackumulering av subkapsulära bakteriekomponenter i cerebrospinalvätskan (CSF), vilket i sin tur utlöser en överskjutande inflammatorisk reaktion som bidrar till hjärnskador.

Första gången de utvärderades för mer än 50 år sedan, är tilläggskortikosteroider fortfarande den enda godkända behandlingen för att minimera denna inflammatoriska reaktion hos människor.

Hos barn har fördelen med en kombinationsbehandling med dexametason och ceftriaxon endast visats i minskningen av permanent hörselnedsättning efter Haemophilus influenzae typ b meningit, en patogen som idag praktiskt taget är utrotad i regioner som genomfört vaccinationen. Dessutom har de fördelaktiga effekterna av administrering av dexametason vid meningit utmanats upprepade gånger. En färsk prospektiv studie och två metaanalyser visar motstridiga resultat med tanke på fördelen med adjuvant kortikosteroidbehandling för neurologiskt utfall hos barn med akut bakteriell meningit. Dessutom verkar tilläggsbehandling med kortikosteroider inte gynna patienter med akut bakteriell meningit i utvecklingsländer. Ännu mer oroande är resultat i experimentell meningit, som indikerar att dexametason kan leda till neuronal skada.

Daptomycin (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) är ett cykliskt lipopeptid antimikrobiellt medel som är aktivt mot de flesta grampositiva bakterier inklusive stammar som är resistenta mot meticillin, vankomycin eller linezolid. Det binder till membranet hos grampositiva bakterier och orsakar snabb depolarisering av membranpotentialen som leder till bakteriell celldöd. Därigenom utövar daptomycin en bakteriedödande men icke-bakteriolytisk effekt och orsakar inte frisättning av subkapsulära bakteriekomponenter.

Nyligen har det bevisats för experimentell pneumokockmeningit att daptomycin leder till en avsevärt reducerad inflammatorisk reaktion jämfört med ceftriaxon. Dessutom har det visats att jämfört med monoterapi med ceftriaxon sänker daptomycin plus ceftriaxon nivåerna av pro-inflammatoriska mediatorer i cerebrospinalvätskan (CSF) och minskar hjärnskador i form av hippocampus apoptos och hörselnedsättning vid pneumokockmeningit hos spädbarn.

Baserat på de experimentella data som sammanfattats ovan förefaller det rimligt att anta att användning av daptomycin, följt av administrering av ett bredspektrat antimikrobiellt medel till barn med pneumokockmeningit eller annan grampositiv meningit, skulle leda till ett minskat inflammatoriskt svar. och slutligen till en minskad förekomst av permanenta neurologiska brister.

Även om det har fastställts att farmakokinetiken (PK) för daptomycin hos barn är åldersberoende 6, finns det endast få data om graden av penetration av daptomycin i den inflammerade CSF. Anekdotiska bevis tyder på att hos människor med inflammerade hjärnhinnor tränger daptomycin in i CSF i tillräckliga mängder. Detta stöds av djurstudier.

Det pågår för närvarande två pediatriska studier i USA. DAP-PEDS-09-01 kommer att utvärdera farmakokinetiken (PK) och säkerheten för Daptomycin hos 18 barn i åldrarna 3-24 månader med grampositiva bakterieinfektioner. DAP-PEDS-07-03 kommer att bedöma effektiviteten och säkerheten av multipla daptomycindoser hos 339 barn i åldrarna 2 - 17 år med hud- och hudstrukturinfektioner. Design och dosering av båda studierna baseras på tidigare resultat i två pediatriska studier med 25 barn i åldrarna 2-17 år och 12 barn i åldrarna 2-6 år. Ingen av dessa studier kommer eller har undersökt daptomycins penetration i CSF.

Som ett första steg för att fastställa optimala doseringsrekommendationer för daptomycin hos pediatriska patienter med meningit, försöker den aktuella farmakokinetiska studien dokumentera adekvat CSF-penetration av daptomycin hos barn med akut bakteriell meningit.

Mål

Karakterisera i vilken utsträckning daptomycin tränger in i CSF hos barn med akut bakteriell meningit. Eftersom bestämning av AUC i CSF inte är möjlig, kommer Cmax för daptomycin i CSF att tas som en surrogatmarkör

Metoder

Barn mellan 3 månader och 16 år med akut bakteriell meningit kommer att rekryteras. Efter att ha erhållit baslinjeblodparametrar inklusive muskelenzymer, njurfunktion, leverfunktion och blododlingar, utförs en lumbalpunktion och standardbehandling med ceftriaxon 100 mg/kg (högsta dosen 4g i.v.) påbörjas. 24 timmar efter sjukhusvistelse ges en engångsdos av daptomycin i en åldersberoende dos i.v. över 15 min. strax före eller efter den andra dosen av ceftriaxon. 4-8 timmar efter administrering av daptomycin utförs en andra lumbalpunktion för att erhålla ett CSF-prov för mätning av toppnivåer av daptomycin. Serumkoncentrationer av daptomycin mäts omedelbart efter i.v. administrering, vid tidpunkten för lumbalpunktion och 24 timmar efter administrering av daptomycin.

Daptomycinbehandling avbryts efter en dos, medan standardbehandling med antimikrobiell behandling fortsätter i totalt 7 till 10 dagar.