Даптомицин у детей с бактериальным менингитом

Фон

Острый бактериальный менингит — тяжелая инфекция, которая приводит к стойкому неврологическому дефициту у 50% пациентов, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. Хотя заболеваемость острым бактериальным менингитом в развитых странах снизилась после появления вакцин против Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, это еще не относится к развивающимся странам. Кроме того, на сегодняшний день невозможно оценить влияние замены серотипа на инвазивную пневмококковую инфекцию.

Острый бактериальный менингит вызывает поражение головного мозга, особенно в коре головного мозга, внутреннем ухе и гиппокампе. В гиппокампе, области мозга, функционально важной для обучения и памяти, повреждение головного мозга характеризуется апоптозом клеток зубчатой ​​извилины гиппокампа. Аутоптические исследования показали наличие апоптоза в нейронах зубчатой ​​извилины гиппокампа в большинстве (> 75%) вскрытий человека, умершего от острого бактериального менингита. Дети особенно уязвимы для этой формы повреждения головного мозга из-за продолжающегося развития неврологических функций, и у них более высокий риск неврологического дефицита после бактериального менингита, чем у взрослых. Тремя наиболее распространенными возбудителями детского менингита являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae ассоциируется с наибольшим риском летального исхода или стойкого неврологического дефицита. В самом последнем проспективном исследовании потеря слуха была наиболее частым серьезным последствием у половины пациентов, за ней следовали когнитивные нарушения (40,0%), судороги (21,2%) и моторные нарушения (21,2%); у трети этих пациентов были множественные дефекты. Патогенез поражения головного мозга при менингите обусловлен собственной воспалительной реакцией хозяина на вторжение патогенов в субарахноидальное пространство. Эта воспалительная реакция запускается высвобождением субкапсулярных бактериальных компонентов. К сожалению, β-лактамные антибиотики, являющиеся современным стандартом лечения бактериального менингита, вызывают бактериолиз, ведущий к быстрому накоплению субкапсулярных бактериальных компонентов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), что, в свою очередь, вызывает чрезмерную воспалительную реакцию, способствующую повреждению головного мозга.

Впервые оцененные более 50 лет назад, дополнительные кортикостероиды до сих пор являются единственной одобренной терапией для минимизации этой воспалительной реакции у людей.

У детей польза комбинированной терапии дексаметазоном и цефтриаксоном была доказана только в уменьшении необратимой потери слуха после менингита, вызванного Haemophilus influenzae типа b, возбудителя, который сегодня практически искоренен в регионах, проводивших вакцинацию. Кроме того, положительные эффекты введения дексаметазона при менингите неоднократно подвергались сомнению. Недавнее проспективное исследование и два мета-анализа показывают противоречивые результаты относительно пользы адъювантной терапии кортикостероидами для неврологического исхода у детей с острым бактериальным менингитом. Кроме того, дополнительная терапия кортикостероидами, по-видимому, не приносит пользы пациентам с острым бактериальным менингитом в развивающихся странах. Еще более тревожными являются результаты экспериментального менингита, которые указывают на то, что дексаметазон может привести к повреждению нейронов.

Даптомицин (Cubicin¨, Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария) представляет собой циклический липопептидный антимикробный агент, активный против большинства грамположительных бактерий, включая штаммы, устойчивые к метициллину, ванкомицину или линезолиду. Он связывается с мембраной грамположительных бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала, приводящую к гибели бактериальной клетки. Таким образом, даптомицин оказывает бактерицидное, но не бактериолитическое действие и не вызывает высвобождения субкапсулярных бактериальных компонентов.

Недавно для экспериментального пневмококкового менингита было доказано, что даптомицин приводит к значительному снижению воспалительной реакции по сравнению с цефтриаксоном. Кроме того, было показано, что по сравнению с монотерапией цефтриаксоном комбинация даптомицина и цефтриаксона снижает уровень провоспалительных медиаторов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и уменьшает повреждение головного мозга в виде апоптоза гиппокампа и потери слуха при пневмококковом менингите у новорожденных крысят.

На основании обобщенных выше экспериментальных данных представляется разумным предположить, что применение даптомицина с последующим введением противомикробного препарата широкого спектра действия у детей с пневмококковым менингитом или другим грамположительным менингитом приведет к уменьшению воспалительной реакции. и, в конечном итоге, к снижению частоты перманентного неврологического дефицита.

Несмотря на то, что было установлено, что фармакокинетика (ФК) даптомицина у детей зависит от возраста 6, имеются лишь скудные данные о степени проникновения даптомицина в воспаленную спинномозговую жидкость. Неофициальные данные свидетельствуют о том, что у людей с воспаленными мозговыми оболочками даптомицин проникает в ЦСЖ в достаточном количестве. Это подтверждается исследованиями на животных.

В настоящее время в Соединенных Штатах Америки проводятся два педиатрических исследования. DAP-PEDS-09-01 оценивает фармакокинетику (ФК) и безопасность даптомицина у 18 детей в возрасте от 3 до 24 месяцев с грамположительными бактериальными инфекциями. DAP-PEDS-07-03 оценит эффективность и безопасность многократных доз даптомицина у 339 детей в возрасте от 2 до 17 лет с инфекциями кожи и кожных структур. Дизайн и дозировка в обоих исследованиях основаны на предыдущих результатах двух педиатрических исследований с участием 25 детей в возрасте от 2 до 17 лет и 12 детей в возрасте от 2 до 6 лет. Ни в одном из этих исследований не изучалось проникновение даптомицина в ЦСЖ.

В качестве первого шага к установлению рекомендаций по оптимальной дозировке даптомицина у детей с менингитом настоящее фармакокинетическое исследование пытается задокументировать адекватное проникновение даптомицина в ЦСЖ у детей с острым бактериальным менингитом.

Цель

Охарактеризуйте степень проникновения даптомицина в ЦСЖ детей с острым бактериальным менингитом. Поскольку определение AUC в спинномозговой жидкости невозможно, Cmax даптомицина в спинномозговой жидкости будет принята в качестве суррогатного маркера.

Методы

Будут набраны дети в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с острым бактериальным менингитом. После получения исходных параметров крови, включая мышечные ферменты, функцию почек, функцию печени и посев крови, проводят люмбальную пункцию и начинают стандартную лечебную терапию цефтриаксоном 100 мг/кг (максимальная доза 4 г в/в). Через 24 часа после госпитализации в/в вводят однократную дозу даптомицина в дозировке, зависящей от возраста. более 15 мин. незадолго до или после второй дозы цефтриаксона. Через 4-8 часов после введения даптомицина проводят вторую люмбальную пункцию для получения образца спинномозговой жидкости для измерения пиковых уровней даптомицина. Концентрации даптомицина в сыворотке измеряют сразу после внутривенного введения. введения, во время люмбальной пункции и через 24 часа после введения даптомицина.

Терапию даптомицином прекращают после одной дозы, в то время как стандартную противомикробную терапию продолжают в общей сложности в течение 7–10 дней.