閉経後の女性における統合失調症の陰性症状の補助療法としてのラロキシフェン

いくつかの研究では、統合失調症の疫学、臨床症状、臨床経過、および治療への反応における性差が見出されています(1,2)。 女性における統合失調症の頻度の低下、その発症の遅さ、および臨床経過の重症度の低下に関する知見(3,4)は、統合失調症の「エストロゲン仮説」の出現につながりました。この病気に（5）。

統合失調症に関連するエストロゲン仮説は、統合失調症の女性では健康な女性よりもエストロゲンレベルが有意に低く(6)、疾患の発生または発症が月経周期の段階と一致する傾向があることを示したいくつかの研究に基づいています。エストロゲンレベルは最低です(7,8)。

実験動物に関する研究では、エストロゲンが脳のドーパミン作動系を調節する効果があり(9,10)、セロトニン作動活性にも影響を与えることが示されています(11)。 エストロゲンはまた、ニューロンの再生を促進し、ニューロン死のメカニズムをブロックします(12)。

エストロゲンがドーパミン作動系に調節効果を及ぼすという発見により、一部の研究者は統合失調症患者におけるエストロゲンの治療的使用を研究するようになりました. いくつかの二重盲検臨床試験では、エストロゲンが精神病症状の改善に有効であることが示されています(13-15)。 これらの最後の研究では、急性疾患の患者におけるエストロゲンの有効性を、主に陽性症状に関連して、1 か月後および 2 か月後に分析しました。 しかし、高齢の患者では、認知機能や社会的機能の低下に関連していると思われるのは、陽性症状ではなく陰性症状の重症度です。 さらに、陽性症状は加齢とともに軽快する傾向がありますが、陰性症状は持続する傾向があります(16)。

統合失調症の閉経後の女性を治療するためのエストロゲンの使用の可能性に関して、リンダマーら(17)は、統合失調症の閉経期患者の精神病理学を研究し、ホルモン補充療法を受けている患者は、必要な抗精神病薬の用量が少なく、負の症状が少ないことを発見しました。 、一方、陽性症状に関連して治療への反応に違いは見られませんでした。

男性よりも女性の後期発症統合失調症の頻度が高いのは、閉経期に起こるエストロゲンレベルの低下に関連しているようです. ハフナーら(19)は、遅発性統合失調症は、特に陰性症状に関して、男性より女性の方が重症であることを発見し、これらの結果は、エストロゲンが閉経前の保護因子として作用するという仮説を支持するようにも見える.

統合失調症のアジュバント療法としてエストロゲンを使用することは有望に思えますが、長期的な治療では乳房や子宮組織に悪影響を及ぼす可能性があります(20,21)。 これが、組織選択的アゴニストまたはアンタゴニストとして作用できる選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) であるラロキシフェンを研究に選択した理由です。 ラロキシフェンは、閉経後の骨粗鬆症の予防的治療に使用される第 1 世代の SERM であり、乳房または卵巣組織には影響しません。 （22）。 脳に対してアゴニスト効果があります(23)。 ラロキシフェンは、統合失調症患者で一般的に影響を受ける脳の領域である前頭皮質、大脳基底核および横紋神経節 (24) のセロトニン経路を含む、複数の神経伝達経路に影響を与えるようです。

ラロキシフェンが閉経後の女性のいくつかの精神障害の治療に役立つ可能性があるといういくつかの証拠があります(25,26)。 最近、Kulkarni ら (27) は、統合失調症患者におけるラロキシフェンの役割を支持するように思われる予備データを報告しました。

私たちのチームは、スタンレー財団が資金提供した 12 週間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施し、陰性症状およびその他の精神病症状に対する補助療法としての 60 mg のラロキシフェンの価値を評価しました。更年期の女性。 33 人の患者に関する私たちの研究では、ラロキシフェン群の女性は、抗精神病薬のみを受けた女性よりも、陽性症状と陰性症状の両方、および一般的な精神病理学的症状において大きな改善を示したことがわかりました(28)。

ラロキシフェンの作用機序の一部にはエストロゲン受容体の活性化が関与しているため、いくつかの研究では、これらのアルファ (ESR1) またはベータ (ESR2) エストロゲン受容体遺伝子の多型がラロキシフェンによる治療の効果を変更できる可能性が調査されています (29-31)。 いくつかの薬理ゲノミクス研究では、これらの遺伝子の一塩基多型 (SNP) が、内皮機能 (29)、コレステロール値 (30)、および骨密度 (31) に関連してラロキシフェン治療に影響を与えることが報告されています。 それにもかかわらず、ESR1またはESR2のこれらのSNPが脳内のラロキシフェンの効果に影響を与えることができるかどうかを評価した研究はありません. 予備研究の肯定的な結果に基づいて、最初の研究で効果的だったのと同じ用量のラロキシフェンを使用したより長い臨床試験を計画しました。 この 6 か月間のプラセボ対照、無作為化、二重盲検臨床試験に、より多くの統合失調症の閉経後の女性を含めることを目指し、社会的機能と社会的機能の分野でより多くの一連の心理測定テストを使用して臨床評価を改善することを目指しています。神経心理学的パフォーマンス。 ESR1 (rs9340799、rs2234693、rs1801132) および ESR2 (rs1256049) 遺伝子の 4 つの SNP の遺伝子型研究が実施され、治療に対する反応に対する患者の遺伝子型の影響が制御されます。

対象集団の説明

サンプルには、DSM-IV-TR 基準に従って統合失調症と診断された閉経後の女性が含まれます。

閉経後とは、1) 45 歳以上で最低 1 年間の無月経と FSH レベルが 20 UI/L を超える、または 2) 50 歳以上で少なくとも 1 年間の無月経と定義されます。