Le raloxifène comme traitement adjuvant des symptômes négatifs de la schizophrénie chez les femmes ménopausées

Plusieurs études ont trouvé des différences liées au sexe dans l'épidémiologie, la présentation clinique, l'évolution clinique et la réponse au traitement du trouble schizophrène(1,2). Les découvertes relatives à une fréquence plus faible de la schizophrénie chez la femme, à son apparition plus tardive et à son évolution clinique moins sévère(3,4), ont conduit à l'apparition de « l'hypothèse oestrogène » de la schizophrénie, qui postule que l'oestrogène a un effet protecteur chez les femmes sensibles à cette maladie(5).

L'hypothèse des œstrogènes en relation avec la schizophrénie est basée sur plusieurs études qui ont montré que les niveaux d'œstrogènes sont significativement plus faibles chez les femmes schizophrènes que chez les femmes en bonne santé, (6) et que les épidémies ou l'apparition de la maladie ont tendance à coïncider avec les étapes du cycle menstruel au cours desquelles les taux d'œstrogène sont les plus bas(7,8).

Des études sur des animaux de laboratoire ont montré que les œstrogènes ont un effet modulateur sur le système dopaminergique cérébral(9,10) et qu'ils affectent également l'activité sérotoninergique(11). Les œstrogènes améliorent également la régénération neuronale et bloquent les mécanismes de mort neuronale(12).

La découverte que les œstrogènes ont un effet modulateur sur le système dopaminergique a encouragé certains chercheurs à étudier l'utilisation thérapeutique des œstrogènes chez les patients schizophrènes. Plusieurs essais cliniques en double aveugle ont montré que les œstrogènes sont efficaces pour améliorer les symptômes psychotiques(13-15). Ces dernières études ont analysé l'efficacité des œstrogènes après un et deux mois, et principalement en relation avec des symptômes positifs, chez des patients atteints de la maladie aiguë. Cependant, chez les patients plus âgés, c'est la sévérité des symptômes négatifs, plutôt que positifs, qui semble être associée à une fonction cognitive et sociale plus faible. De plus, les symptômes positifs ont tendance à être moins graves avec l'âge, tandis que les symptômes négatifs ont tendance à persister(16).

En ce qui concerne l'utilisation possible d'œstrogènes pour traiter les femmes ménopausées atteintes de schizophrénie, Lindamer et al.,(17) ont étudié la psychopathologie des patientes ménopausées atteintes de schizophrénie et ont constaté que les patientes sous traitement hormonal substitutif nécessitaient des doses plus faibles d'antipsychotiques et présentaient moins de symptômes négatifs. , alors qu'aucune différence n'a été trouvée dans la réponse au traitement par rapport aux symptômes positifs.

La plus grande fréquence de schizophrénie tardive chez les femmes que chez les hommes semble être liée à la baisse des taux d'œstrogène qui survient pendant la ménopause. Häfner et al.(19) ont constaté que la schizophrénie d'apparition tardive était plus sévère chez les femmes que chez les hommes, notamment en ce qui concerne les symptômes négatifs, et ces résultats semblent également étayer l'hypothèse selon laquelle les œstrogènes agissent comme un facteur protecteur avant la ménopause.

L'utilisation d'œstrogènes comme thérapie adjuvante dans la schizophrénie semble prometteuse, bien que dans un traitement à long terme, elle puisse avoir un effet potentiellement négatif sur les tissus mammaires et utérins(20,21). C'est la raison pour laquelle nous avons choisi le raloxifène pour notre étude, qui est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM) qui peut agir comme un agoniste ou un antagoniste sélectif des tissus. Le raloxifène est un SERM de première génération utilisé dans le traitement préventif de l'ostéoporose post-ménopausique et n'affecte pas le tissu mammaire ou ovarien. (22). Il a des effets agonistes sur le cerveau(23). Le raloxifène semble influencer de multiples voies de neurotransmission, dont celle de la sérotonine dans le cortex frontal, les ganglions de la base et les ganglions striés(24), des zones du cerveau fréquemment touchées chez les patients schizophrènes.

Certaines données indiquent que le raloxifène peut être utile dans le traitement de certains troubles mentaux chez les femmes ménopausées(25,26). Récemment, Kulkarni et al.(27) ont rapporté des données préliminaires qui semblent également soutenir le rôle du raloxifène chez les patients schizophrènes.

Notre équipe a mené un essai clinique de 12 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, financé par la Fondation Stanley, pour évaluer la valeur de 60 mg de raloxifène comme traitement adjuvant des symptômes négatifs et d'autres symptômes psychotiques, en post- femmes ménopausées. Dans notre étude portant sur 33 patientes, nous avons constaté que les femmes du groupe raloxifène présentaient une plus grande amélioration des symptômes positifs et négatifs, ainsi que des symptômes psychopathologiques généraux, que les femmes qui n'avaient reçu que des antipsychotiques(28).

Étant donné qu'une partie du mécanisme d'action du raloxifène implique l'activation des récepteurs œstrogéniques, certaines études ont exploré la possibilité que des polymorphismes dans ces gènes récepteurs œstrogéniques alpha (ESR1) ou bêta (ESR2) puissent modifier les effets du traitement au raloxifène(29-31). Plusieurs études pharmacogénomiques ont rapporté que les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) de ces gènes affectent le traitement au raloxifène en ce qui concerne sa fonction endothéliale(29), les taux de cholestérol(30) et la densité minérale osseuse(31). Néanmoins, aucune étude n'a évalué si ces SNP d'ESR1 ou d'ESR2 peuvent influencer les effets du raloxifène dans le cerveau. Sur la base des résultats positifs de notre étude préliminaire, nous avons conçu un essai clinique plus long avec la même dose de raloxifène qui avait été efficace dans la première étude. Notre objectif est d'inclure dans cet essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo et d'une durée de 6 mois, un plus grand nombre de femmes ménopausées atteintes de schizophrénie, et d'améliorer les évaluations cliniques en utilisant une plus grande batterie de tests psychométriques dans les domaines du fonctionnement social et performances neuropsychologiques. Des études génotypiques seront menées sur les 4 SNP des gènes ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) et ESR2 (rs1256049), afin de contrôler les effets des génotypes des patients sur la réponse au traitement.

DESCRIPTION DE LA POPULATION CIBLE

L'échantillon comprend des femmes post-ménopausées ayant reçu un diagnostic de schizophrénie selon les critères du DSM-IV-TR.

La post-ménopause est définie comme 1) âgée de plus de 45 ans avec au moins un an d'aménorrhée et des taux de FSH supérieurs à 20 UI/L ou 2) âgée de plus de 50 ans avec au moins un an d'aménorrhée.