Raloxifen jako adjuvantní léčba negativních příznaků schizofrenie u žen po menopauze

Několik studií zjistilo rozdíly v epidemiologii, klinickém obrazu, klinickém průběhu a odpovědi na léčbu schizofrenní poruchy související s pohlavím(1,2). Poznatky týkající se nižší frekvence schizofrenie u žen, jejího pozdějšího nástupu a méně závažného klinického průběhu(3,4) vedly k objevení se „estrogenové hypotézy“ schizofrenie, která předpokládá, že estrogen má ochranný účinek u žen vnímavých k této nemoci (5.

Estrogenová hypotéza ve vztahu ke schizofrenii je založena na několika studiích, které prokázaly, že hladiny estrogenů jsou u schizofrenních žen významně nižší než u zdravých žen,(6) a že propuknutí nebo nástup onemocnění mají tendenci se shodovat s fázemi menstruačního cyklu, ve kterých hladiny estrogenů jsou nejnižší(7,8).

Studie na experimentálních zvířatech prokázaly, že estrogen má modulační účinek na dopaminergní systém mozku(9,10) a že také ovlivňuje serotoninergní aktivitu(11). Estrogeny také zvyšují neuronální regeneraci a blokují mechanismy neuronální smrti (12).

Objev, že estrogen má modulační účinek na dopaminergní systém, povzbudil některé výzkumníky ke studiu terapeutického využití estrogenu u schizofrenních pacientů. Několik dvojitě zaslepených klinických studií prokázalo, že estrogeny jsou účinné při zlepšování psychotických symptomů (13-15). Tyto poslední studie analyzovaly účinnost estrogenů po jednom a dvou měsících, a to především ve vztahu k pozitivním symptomům, u pacientek s akutním onemocněním. U starších pacientů se však zdá, že s horší kognitivní a sociální funkcí souvisí spíše závažnost negativních než pozitivních symptomů. Navíc pozitivní symptomy bývají s věkem méně závažné, zatímco negativní symptomy mají tendenci přetrvávat (16).

Pokud jde o možné použití estrogenů k léčbě postmenopauzálních žen se schizofrenií, Lindamer et al.,(17) studovali psychopatologii pacientek v menopauze se schizofrenií a zjistili, že pacientky v hormonální substituční terapii vyžadovaly nižší dávky antipsychotik a vykazovaly méně negativní symptomy. , zatímco nebyly nalezeny žádné rozdíly v odpovědi na léčbu ve vztahu k pozitivním symptomům.

Zdá se, že vyšší frekvence pozdějšího nástupu schizofrenie u žen než u mužů souvisí s poklesem hladiny estrogenu, ke kterému dochází během menopauzy. Häfner et al.(19) zjistili, že schizofrenie s pozdním nástupem byla závažnější u žen než u mužů, zejména ve vztahu k negativním symptomům, a zdá se, že tyto výsledky také podporují hypotézu, že estrogeny působí jako ochranný faktor před menopauzou.

Nadějně se jeví použití estrogenů jako adjuvantní terapie u schizofrenie, i když při dlouhodobé léčbě může mít potenciálně negativní vliv na prsní a děložní tkáň(20,21). To byl důvod, proč jsme pro naši studii vybrali raloxifen, což je selektivní modulátor estrogenového receptoru (SERM), který může působit jako tkáňově selektivní agonista nebo antagonista. Raloxifen je SERM první generace používaný v preventivní léčbě postmenopauzální osteoporózy a neovlivňuje prsní ani ovariální tkáň. (22). Má agonistické účinky na mozek(23). Zdá se, že raloxifen ovlivňuje četné neurotransmisní dráhy, včetně seratoninu ve frontálním kortexu, bazálních a příčně pruhovaných gangliích(24), což jsou oblasti mozku, které jsou běžně postiženy u schizofrenních pacientů.

Existují určité důkazy, že raloxifen může být užitečný při léčbě některých duševních poruch u žen po menopauze(25,26). Nedávno Kulkarni et al.(27) zveřejnili předběžné údaje, které také zřejmě podporují roli raloxifenu u schizofrenních pacientů.

Náš tým provedl 12týdenní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii financovanou Stanley Foundation, aby vyhodnotil hodnotu 60 mg raloxifenu jako adjuvantní léčby negativních symptomů a dalších psychotických symptomů v post- ženy v menopauze. V naší studii na 33 pacientkách jsme zjistili, že ženy ve skupině s raloxifenem vykazovaly větší zlepšení pozitivních i negativních symptomů a také obecných psychopatologických symptomů než ženy, které dostávaly pouze antipsychotické léky(28).

Protože část mechanismu účinku raloxifenu zahrnuje aktivaci estrogenních receptorů, některé studie zkoumaly možnost, že polymorfismy v těchto genech alfa (ESR1) nebo beta (ESR2) estrogenních receptorů mohou modifikovat účinky léčby raloxifenem (29-31). Několik farmakogenomických studií uvádí, že jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v těchto genech ovlivňují léčbu raloxifenem ve vztahu k jeho endoteliální funkci(29), hladinám cholesterolu(30) a kostní minerální hustotě(31). Nicméně žádné studie nehodnotily, zda tyto SNP ESR1 nebo ESR2 mohou ovlivnit účinky raloxifenu v mozku. Na základě pozitivních výsledků naší předběžné studie jsme navrhli delší klinickou studii se stejnou dávkou raloxifenu, která byla účinná v první studii. Naším cílem je zahrnout do této 6měsíční placebem kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie větší počet žen po menopauze se schizofrenií a zlepšit klinická hodnocení použitím větší baterie psychometrických testů v oblastech sociálního fungování a neuropsychický výkon. Budou provedeny genotypové studie 4 SNP v genech ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) a ESR2 (rs1256049), aby se kontrolovaly účinky genotypů pacientů na odpověď na léčbu.

POPIS CÍLOVÉ POPULACE

Vzorek zahrnuje ženy po menopauze s diagnózou schizofrenie podle kritérií DSM-IV-TR.

Postmenopauza je definována jako 1) ve věku nad 45 let s minimálně jeden rok amenoreou a hladinami FSH vyššími než 20 UI/l nebo 2) ve věku nad 50 let s minimálně jedním rokem amenorey.