Raloxifeno como tratamiento adyuvante de los síntomas negativos de la esquizofrenia en mujeres posmenopáusicas

Varios estudios han encontrado diferencias relacionadas con el género en la epidemiología, presentación clínica, curso clínico y respuesta al tratamiento del trastorno esquizofrénico(1,2). Los hallazgos relacionados con una menor frecuencia de esquizofrenia en mujeres, su aparición más tardía y un curso clínico menos severo(3,4), han llevado a la aparición de la "hipótesis de los estrógenos" de la esquizofrenia, que postula que los estrógenos tienen un efecto protector en mujeres susceptibles a esta enfermedad(5).

La hipótesis de los estrógenos en relación con la esquizofrenia se basa en varios estudios que demostraron que los niveles de estrógenos son significativamente más bajos en mujeres esquizofrénicas que en mujeres sanas,(6) y que los brotes o inicio de la enfermedad tienden a coincidir con etapas del ciclo menstrual en las que los niveles de estrógeno son los más bajos (7,8).

Estudios en animales de experimentación han demostrado que el estrógeno tiene un efecto modulador sobre el sistema dopaminérgico cerebral(9,10) y que también afecta la actividad serotoninérgica(11). Los estrógenos también potencian la regeneración neuronal y bloquean los mecanismos de muerte neuronal(12).

El descubrimiento de que los estrógenos tienen un efecto modulador sobre el sistema dopaminérgico ha animado a algunos investigadores a estudiar el uso terapéutico de los estrógenos en pacientes esquizofrénicos. Varios ensayos clínicos doble ciego han demostrado que los estrógenos son efectivos para mejorar los síntomas psicóticos(13-15). Estos últimos estudios analizaron la eficacia de los estrógenos al cabo de uno y dos meses, y principalmente en relación a los síntomas positivos, en pacientes con la enfermedad aguda. Sin embargo, en los pacientes mayores es la gravedad de los síntomas negativos, más que los positivos, lo que parece estar asociado con una función cognitiva y social más deficiente. Además, los síntomas positivos tienden a ser menos severos con la edad, mientras que los síntomas negativos tienden a persistir(16).

Con respecto al posible uso de estrógenos para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con esquizofrenia, Lindamer et al.,(17) estudiaron la psicopatología de pacientes menopáusicas con esquizofrenia y encontraron que las pacientes en terapia de reemplazo hormonal requerían dosis más bajas de fármacos antipsicóticos y presentaban menos síntomas negativos , mientras que no se encontraron diferencias en la respuesta al tratamiento en relación con los síntomas positivos.

La mayor frecuencia de esquizofrenia de inicio tardío en mujeres que en hombres parece estar relacionada con la caída de los niveles de estrógeno que se produce durante la menopausia. Häfner et al.(19) encontraron que la esquizofrenia de inicio tardío era más severa en mujeres que en hombres, especialmente en relación con los síntomas negativos, y estos resultados también parecen apoyar la hipótesis de que los estrógenos actúan como factor protector antes de la menopausia.

El uso de estrógenos como terapia adyuvante en la esquizofrenia parece prometedor, aunque en el tratamiento a largo plazo puede tener un efecto potencialmente negativo sobre el tejido mamario y uterino(20,21). Esta fue la razón por la que elegimos el raloxifeno para nuestro estudio, que es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) que puede actuar como agonista o antagonista selectivo de tejido. El raloxifeno es un SERM de primera generación utilizado en el tratamiento preventivo de la osteoporosis posmenopáusica y no afecta al tejido mamario ni ovárico. (22). Tiene efectos agonísticos en el cerebro(23). El raloxifeno parece influir en múltiples vías de neurotransmisión, incluida la de la serotonina en la corteza frontal, los ganglios basales y estriados(24), áreas del cerebro que comúnmente se ven afectadas en pacientes esquizofrénicos.

Existe alguna evidencia de que el raloxifeno puede ser útil en el tratamiento de algunos trastornos mentales en mujeres posmenopáusicas(25,26). Recientemente, Kulkarni et al.(27) informaron datos preliminares que también parecen respaldar el papel del raloxifeno en pacientes esquizofrénicos.

Nuestro equipo llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, financiado por la Fundación Stanley, para evaluar el valor de 60 mg de raloxifeno como tratamiento adyuvante para los síntomas negativos y otros síntomas psicóticos, en post- mujeres menopáusicas. En nuestro estudio sobre 33 pacientes, encontramos que las mujeres del grupo de raloxifeno mostraron una mejoría mayor en los síntomas tanto positivos como negativos, y también en los síntomas psicopatológicos generales, que las mujeres que solo habían recibido medicación antipsicótica(28).

Dado que parte del mecanismo de acción del raloxifeno implica la activación de los receptores estrogénicos, algunos estudios han explorado la posibilidad de que los polimorfismos en estos genes de los receptores estrogénicos alfa (ESR1) o beta (ESR2) puedan modificar los efectos del tratamiento con raloxifeno(29-31). Varios estudios farmacogenómicos han informado que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en estos genes afectan el tratamiento con raloxifeno en relación con su función endotelial(29), los niveles de colesterol(30) y la densidad mineral ósea(31). Sin embargo, ningún estudio ha evaluado si estos SNP de ESR1 o ESR2 pueden influir en los efectos del raloxifeno en el cerebro. Basándonos en los resultados positivos de nuestro estudio preliminar, hemos diseñado un ensayo clínico más prolongado con la misma dosis de raloxifeno que había sido eficaz en el primer estudio. Nuestro objetivo es incluir en este ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 6 meses de duración un mayor número de mujeres posmenopáusicas con esquizofrenia, y mejorar las evaluaciones clínicas mediante el uso de una batería más amplia de pruebas psicométricas en áreas de funcionamiento social y rendimiento neuropsicológico. Se realizarán estudios genotípicos de los 4 SNPs en los genes ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) y ESR2 (rs1256049), para controlar los efectos de los genotipos de los pacientes sobre la respuesta al tratamiento.

DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN OBJETIVO

La muestra incluye mujeres posmenopáusicas diagnosticadas de esquizofrenia según criterios DSM-IV-TR.

La posmenopausia se define como 1) mayor de 45 años con un mínimo de un año de amenorrea y niveles de FSH superiores a 20 UI/L o 2) mayor de 50 años con al menos un año de amenorrea.