Ралоксифен как адъювантная терапия негативных симптомов шизофрении у женщин в постменопаузе

В нескольких исследованиях были обнаружены гендерные различия в эпидемиологии, клинической картине, клиническом течении и ответе на лечение шизофренического расстройства (1,2). Выводы, касающиеся более низкой частоты шизофрении у женщин, ее более позднего начала и менее тяжелого клинического течения (3,4), привели к появлению «эстрогенной гипотезы» шизофрении, которая постулирует, что эстроген оказывает защитное действие на восприимчивых женщин. к этому заболеванию (5).

Гипотеза об эстрогенах в отношении шизофрении основана на нескольких исследованиях, показавших, что уровни эстрогенов у женщин с шизофренией значительно ниже, чем у здоровых женщин (6), и что вспышки или начало заболевания, как правило, совпадают со стадиями менструального цикла, в которых уровень эстрогена самый низкий (7,8).

Исследования на экспериментальных животных показали, что эстроген оказывает модулирующее действие на дофаминергическую систему мозга (9,10), а также влияет на серотонинергическую активность (11). Эстрогены также усиливают регенерацию нейронов и блокируют механизмы гибели нейронов (12).

Открытие того, что эстроген оказывает модулирующее действие на дофаминергическую систему, побудило некоторых исследователей изучить терапевтическое использование эстрогена у пациентов с шизофренией. Несколько двойных слепых клинических испытаний показали, что эстрогены эффективны для облегчения психотических симптомов (13-15). В этих последних исследованиях анализировалась эффективность эстрогенов через один и два месяца и в основном в отношении положительных симптомов у пациентов с острым заболеванием. Однако у пожилых пациентов тяжесть негативных, а не позитивных симптомов, по-видимому, связана с ухудшением когнитивных и социальных функций. Более того, положительные симптомы с возрастом становятся менее выраженными, тогда как отрицательные симптомы, как правило, сохраняются (16).

Что касается возможного использования эстрогенов для лечения шизофрении у женщин в постменопаузе, Lindamer et al. (17) изучали психопатологию менопаузальных пациенток с шизофренией и обнаружили, что пациенткам, проходящим заместительную гормональную терапию, требуются более низкие дозы антипсихотических препаратов, и у них наблюдается менее выраженная негативная симптоматика. , тогда как не было обнаружено различий в реакции на лечение в отношении положительных симптомов.

Более высокая частота более позднего начала шизофрении у женщин, чем у мужчин, по-видимому, связана с падением уровня эстрогенов, которое происходит во время менопаузы. Häfner et al. (19) обнаружили, что шизофрения с поздним началом была более тяжелой у женщин, чем у мужчин, особенно в отношении негативных симптомов, и эти результаты, по-видимому, также подтверждают гипотезу о том, что эстрогены действуют как защитный фактор перед менопаузой.

Использование эстрогенов в качестве адъювантной терапии при шизофрении кажется многообещающим, хотя при длительном лечении они могут оказывать потенциально негативное влияние на ткани молочной железы и матки (20,21). По этой причине мы выбрали ралоксифен для нашего исследования, который представляет собой селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), который может действовать как тканеселективный агонист или антагонист. Ралоксифен — это СЭРМ первого поколения, который используется для профилактики постменопаузального остеопороза и не влияет на ткань молочной железы или яичников. (22). Он оказывает агонистическое воздействие на мозг (23). Ралоксифен, по-видимому, влияет на несколько путей нейротрансмиссии, включая сератонин в лобной коре, базальных и поперечно-полосатых ганглиях (24), областях мозга, которые обычно поражаются у пациентов с шизофренией.

Имеются некоторые данные о том, что ралоксифен может быть полезен при лечении некоторых психических расстройств у женщин в постменопаузе (25, 26). Недавно Kulkarni et al. (27) сообщили о предварительных данных, которые, по-видимому, также подтверждают роль ралоксифена у пациентов с шизофренией.

Наша команда провела 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, финансируемое Фондом Стэнли, для оценки ценности 60 мг ралоксифена в качестве адъювантной терапии негативных симптомов и других психотических симптомов в постпсихотических состояниях. женщины в период менопаузы. В нашем исследовании с участием 33 пациентов мы обнаружили, что у женщин в группе ралоксифена наблюдалось большее улучшение как положительных, так и отрицательных симптомов, а также общих психопатологических симптомов, чем у женщин, которые получали только антипсихотические препараты (28).

Поскольку часть механизма действия ралоксифена включает активацию эстрогенных рецепторов, в некоторых исследованиях изучалась возможность того, что полиморфизмы в этих альфа-(ESR1) или бета-(ESR2) генах эстрогенных рецепторов могут модифицировать эффекты лечения ралоксифеном (29-31). Несколько фармакогеномных исследований показали, что одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в этих генах влияют на лечение ралоксифеном в отношении его эндотелиальной функции (29), уровней холестерина (30) и минеральной плотности костей (31). Тем не менее, ни в одном исследовании не оценивалось, могут ли эти SNP ESR1 или ESR2 влиять на эффекты ралоксифена в головном мозге. Основываясь на положительных результатах нашего предварительного исследования, мы разработали более длительное клиническое испытание с той же дозой ралоксифена, которая была эффективной в первом исследовании. Мы стремимся включить в это 6-месячное плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование большее число женщин в постменопаузе с шизофренией и улучшить клинические оценки за счет использования большего набора психометрических тестов в областях социального функционирования и нейропсихологическая работоспособность. Будут проведены генотипические исследования 4 SNP в генах ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) и ESR2 (rs1256049), чтобы контролировать влияние генотипов пациентов на ответ на лечение.

ОПИСАНИЕ ЦЕЛЕВОЙ НАСЕЛЕНИЯ

В выборку вошли женщины в постменопаузе с диагнозом шизофрения по критериям DSM-IV-TR.

Постменопауза определяется как 1) возраст старше 45 лет с аменореей не менее одного года и уровнем ФСГ выше 20 МЕ/л или 2) возраст старше 50 лет с аменореей не менее одного года.