Raloxifeen als adjuvante behandeling van de negatieve symptomen van schizofrenie bij postmenopauzale vrouwen

Verschillende onderzoeken hebben seksegerelateerde verschillen gevonden in de epidemiologie, klinische presentatie, klinisch beloop en respons op de behandeling van schizofrene stoornis(1,2). Bevindingen met betrekking tot een lagere frequentie van schizofrenie bij vrouwen, het latere begin en het minder ernstige klinische beloop(3,4), hebben geleid tot de opkomst van de "oestrogeenhypothese" van schizofrenie, die veronderstelt dat oestrogeen een beschermend effect heeft bij vrouwen die vatbaar zijn voor schizofrenie. aan deze ziekte(5).

De oestrogeenhypothese met betrekking tot schizofrenie is gebaseerd op verschillende onderzoeken die aantoonden dat de oestrogeenspiegels significant lager zijn bij schizofrene vrouwen dan bij gezonde vrouwen,(6) en dat uitbraken of het begin van de ziekte vaak samenvallen met stadia van de menstruele cyclus waarin oestrogeenspiegels zijn het laagst(7,8).

Studies bij proefdieren hebben aangetoond dat oestrogeen een modulerend effect heeft op het dopaminerge systeem van de hersenen(9,10) en dat het ook de serotonerge activiteit beïnvloedt(11). Oestrogenen bevorderen ook de regeneratie van neuronen en blokkeren mechanismen van neuronale dood(12).

De ontdekking dat oestrogeen een modulerend effect heeft op het dopaminerge systeem heeft sommige onderzoekers aangemoedigd om het therapeutische gebruik van oestrogeen bij schizofrene patiënten te bestuderen. Verschillende dubbelblinde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat oestrogenen effectief zijn in het verbeteren van psychotische symptomen(13-15). Deze laatste studies analyseerden de werkzaamheid van oestrogenen na één en twee maanden, en vooral in relatie tot positieve symptomen, bij patiënten met de acute ziekte. Bij oudere patiënten lijkt echter de ernst van de negatieve, in plaats van de positieve, symptomen geassocieerd te zijn met een slechter cognitief en sociaal functioneren. Bovendien zijn positieve symptomen bij het ouder worden meestal minder ernstig, terwijl negatieve symptomen meestal aanhouden(16).

Met betrekking tot het mogelijke gebruik van oestrogenen om postmenopauzale vrouwen met schizofrenie te behandelen, bestudeerden Lindamer et al.,(17) de psychopathologie van menopauzale patiënten met schizofrenie en ontdekten dat patiënten die hormoonvervangende therapie kregen, lagere doses antipsychotica nodig hadden en minder negatieve symptomen vertoonden. , terwijl er geen verschillen werden gevonden in respons op behandeling in relatie tot positieve symptomen.

De grotere frequentie van later beginnende schizofrenie bij vrouwen dan bij mannen lijkt verband te houden met de daling van de oestrogeenspiegels die optreedt tijdens de menopauze. Häfner et al.(19) ontdekten dat schizofrenie met een laat begin ernstiger was bij vrouwen dan bij mannen, vooral met betrekking tot negatieve symptomen, en deze resultaten lijken ook de hypothese te ondersteunen dat oestrogenen werken als een beschermende factor vóór de menopauze.

Het gebruik van oestrogenen als adjuvante therapie bij schizofrenie lijkt veelbelovend, hoewel het bij langdurige behandeling mogelijk een negatief effect kan hebben op borst- en baarmoederweefsel(20,21). Dit was de reden dat we voor ons onderzoek voor raloxifeen hebben gekozen, een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) die kan werken als een weefselselectieve agonist of antagonist. Raloxifeen is een SERM van de eerste generatie die wordt gebruikt bij de preventieve behandeling van postmenopauzale osteoporose en tast het borst- of eierstokweefsel niet aan. (22). Het heeft agonistische effecten op de hersenen(23). Raloxifeen lijkt meerdere neurotransmissieroutes te beïnvloeden, waaronder die van seratonine in de frontale cortex, basale en dwarsgestreepte ganglia(24), hersengebieden die vaak worden aangetast bij schizofrene patiënten.

Er zijn aanwijzingen dat raloxifeen nuttig kan zijn bij de behandeling van sommige psychische stoornissen bij postmenopauzale vrouwen(25,26). Onlangs hebben Kulkarni et al.(27) voorlopige gegevens gerapporteerd die ook een rol voor raloxifeen bij schizofrene patiënten lijken te ondersteunen.

Ons team voerde een 12 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie uit, gefinancierd door de Stanley Foundation, om de waarde te beoordelen van 60 mg raloxifeen als adjuvante behandeling voor de negatieve symptomen en andere psychotische symptomen, in post- vrouwen in de menopauze. In ons onderzoek bij 33 patiënten ontdekten we dat vrouwen in de raloxifeengroep een grotere verbetering lieten zien in zowel positieve als negatieve symptomen, en ook in algemene psychopathologische symptomen, dan vrouwen die alleen antipsychotica hadden gekregen(28).

Aangezien een deel van het werkingsmechanisme van raloxifeen het activeren van de oestrogene receptoren inhoudt, hebben sommige onderzoeken de mogelijkheid onderzocht dat polymorfismen in deze alfa- (ESR1) of bèta- (ESR2) oestrogene receptorgenen de effecten van behandeling met raloxifeen kunnen wijzigen(29-31). Verschillende farmacogenomische studies hebben gemeld dat single nucleotide polymorphisms (SNP's) in deze genen de behandeling met raloxifeen beïnvloeden met betrekking tot de endotheliale functie(29), het cholesterolgehalte(30) en de botmineraaldichtheid(31). Desalniettemin hebben geen studies beoordeeld of deze SNP's van ESR1 of ESR2 de effecten van raloxifeen in de hersenen kunnen beïnvloeden. Op basis van de positieve resultaten van ons vooronderzoek hebben we een langer klinisch onderzoek opgezet met dezelfde dosis raloxifeen die effectief was in het eerste onderzoek. We streven ernaar om in deze 6 maanden durende placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie een groter aantal postmenopauzale vrouwen met schizofrenie op te nemen en de klinische beoordelingen te verbeteren door een grotere reeks psychometrische tests te gebruiken op het gebied van sociaal functioneren en neuropsychologische prestaties. Er zullen genotypische studies worden uitgevoerd van de 4 SNP's in de genen ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) en ESR2 (rs1256049), om de effecten van genotypen van patiënten op respons op behandeling te beheersen.

BESCHRIJVING VAN DE DOELBEVOLKING

De steekproef omvat postmenopauzale vrouwen met de diagnose schizofrenie volgens de DSM-IV-TR-criteria.

Postmenopauze wordt gedefinieerd als 1) ouder dan 45 jaar met minimaal één jaar amenorroe en FSH-waarden hoger dan 20 UI/L of 2) ouder dan 50 jaar met minimaal één jaar amenorroe.