Raloxifen als adjuvante Behandlung der negativen Symptome der Schizophrenie bei postmenopausalen Frauen

Mehrere Studien haben geschlechtsspezifische Unterschiede in Epidemiologie, klinischem Erscheinungsbild, klinischem Verlauf und Ansprechen auf die Behandlung schizophrener Störungen gefunden(1,2). Erkenntnisse über eine geringere Schizophrenie-Häufigkeit bei Frauen, einen späteren Beginn und einen weniger schweren klinischen Verlauf(3,4) haben zum Aufkommen der „Östrogen-Hypothese“ der Schizophrenie geführt, die postuliert, dass Östrogen bei anfälligen Frauen eine protektive Wirkung hat zu dieser Krankheit(5).

Die Östrogenhypothese in Bezug auf Schizophrenie basiert auf mehreren Studien, die zeigten, dass der Östrogenspiegel bei schizophrenen Frauen signifikant niedriger ist als bei gesunden Frauen(6) und dass Ausbrüche oder Beginn der Krankheit dazu neigen, mit Phasen des Menstruationszyklus zusammenzufallen, in denen Östrogenspiegel sind die niedrigsten (7,8).

Studien an Versuchstieren haben gezeigt, dass Östrogen eine modulierende Wirkung auf das dopaminerge System des Gehirns hat(9,10) und dass es auch die serotoninerge Aktivität beeinflusst(11). Östrogene verbessern auch die neuronale Regeneration und blockieren Mechanismen des neuronalen Todes (12).

Die Entdeckung, dass Östrogen eine modulierende Wirkung auf das dopaminerge System hat, hat einige Forscher ermutigt, die therapeutische Verwendung von Östrogen bei schizophrenen Patienten zu untersuchen. Mehrere doppelblinde klinische Studien haben gezeigt, dass Östrogene bei der Verbesserung psychotischer Symptome wirksam sind (13-15). Diese letzten Studien analysierten die Wirksamkeit von Östrogenen nach einem und zwei Monaten und hauptsächlich in Bezug auf positive Symptome bei Patienten mit akuter Erkrankung. Bei älteren Patienten scheint jedoch eher die Schwere der negativen als der positiven Symptome mit einer schlechteren kognitiven und sozialen Funktion verbunden zu sein. Darüber hinaus neigen positive Symptome dazu, mit zunehmendem Alter weniger schwerwiegend zu sein, während negative Symptome dazu neigen, anzuhalten(16).

In Bezug auf die mögliche Verwendung von Östrogenen zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Schizophrenie untersuchten Lindamer et al.(17) die Psychopathologie von menopausalen Patienten mit Schizophrenie und fanden heraus, dass Patienten in einer Hormonersatztherapie niedrigere Dosen von Antipsychotika benötigten und weniger negative Symptome zeigten , während keine Unterschiede beim Ansprechen auf die Behandlung in Bezug auf positive Symptome gefunden wurden.

Die größere Häufigkeit später einsetzender Schizophrenie bei Frauen als bei Männern scheint mit dem Abfall des Östrogenspiegels in Zusammenhang zu stehen, der während der Menopause auftritt. Häfner et al.(19) stellten fest, dass eine spät einsetzende Schizophrenie bei Frauen schwerer war als bei Männern, insbesondere in Bezug auf Negativsymptome, und diese Ergebnisse scheinen auch die Hypothese zu stützen, dass Östrogene als Schutzfaktor vor der Menopause wirken.

Die Verwendung von Östrogenen als adjuvante Therapie bei Schizophrenie erscheint vielversprechend, obwohl sie bei einer Langzeitbehandlung möglicherweise negative Auswirkungen auf das Brust- und Uterusgewebe haben kann (20,21). Aus diesem Grund haben wir für unsere Studie Raloxifen ausgewählt, einen selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM), der als gewebeselektiver Agonist oder Antagonist wirken kann. Raloxifen ist ein SERM der ersten Generation, das zur vorbeugenden Behandlung von postmenopausaler Osteoporose eingesetzt wird und das Brust- oder Eierstockgewebe nicht beeinträchtigt. (22). Es hat agonistische Wirkungen auf das Gehirn (23). Raloxifen scheint mehrere Neurotransmissionswege zu beeinflussen, darunter den von Seratonin im Frontalcortex, in den Basal- und quergestreiften Ganglien(24), Hirnareale, die bei schizophrenen Patienten häufig betroffen sind.

Es gibt Hinweise darauf, dass Raloxifen bei der Behandlung einiger psychischer Störungen bei postmenopausalen Frauen nützlich sein kann (25,26). Kürzlich haben Kulkarni et al. (27) vorläufige Daten veröffentlicht, die ebenfalls eine Rolle von Raloxifen bei schizophrenen Patienten zu unterstützen scheinen.

Unser Team führte eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie durch, die von der Stanley Foundation finanziert wurde, um den Wert von 60 mg Raloxifen als adjuvante Behandlung der Negativsymptome und anderer psychotischer Symptome nach Frauen in den Wechseljahren. In unserer Studie an 33 Patientinnen fanden wir heraus, dass Frauen in der Raloxifen-Gruppe sowohl positive als auch negative Symptome und auch allgemeine psychopathologische Symptome stärker verbesserten als Frauen, die nur Antipsychotika erhalten hatten(28).

Da ein Teil des Wirkungsmechanismus von Raloxifen die Aktivierung der Östrogenrezeptoren beinhaltet, haben einige Studien die Möglichkeit untersucht, dass Polymorphismen in diesen östrogenen alpha (ESR1)- oder beta (ESR2)-Rezeptorgenen die Wirkungen einer Behandlung mit Raloxifen modifizieren können (29-31). Mehrere pharmakogenomische Studien haben berichtet, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in diesen Genen die Raloxifen-Behandlung in Bezug auf ihre Endothelfunktion(29), Cholesterinspiegel(30) und Knochenmineraldichte(31) beeinflussen. Dennoch haben keine Studien untersucht, ob diese SNPs von ESR1 oder ESR2 die Wirkung von Raloxifen im Gehirn beeinflussen können. Basierend auf den positiven Ergebnissen unserer Vorstudie haben wir eine längere klinische Studie mit der gleichen Raloxifen-Dosis konzipiert, die in der ersten Studie wirksam war. Unser Ziel ist es, in diese 6-monatige placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde klinische Studie eine größere Anzahl von postmenopausalen Frauen mit Schizophrenie einzuschließen und die klinischen Bewertungen durch den Einsatz einer größeren Reihe psychometrischer Tests in Bereichen der sozialen Funktionsfähigkeit und zu verbessern neuropsychologische Leistung. An den 4 SNPs in den Genen ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) und ESR2 (rs1256049) werden genotypische Studien durchgeführt, um die Auswirkungen der Genotypen der Patienten auf das Ansprechen auf die Behandlung zu kontrollieren.

BESCHREIBUNG DER ZIELBEVÖLKERUNG

Die Stichprobe umfasst postmenopausale Frauen, bei denen Schizophrenie gemäß den DSM-IV-TR-Kriterien diagnostiziert wurde.

Postmenopause ist definiert als 1) im Alter von über 45 Jahren mit mindestens einem Jahr Amenorrhoe und FSH-Werten über 20 UI/L oder 2) im Alter von über 50 Jahren mit mindestens einem Jahr Amenorrhoe.