Raloxifen som en adjuvant behandling av de negative symptomene på schizofreni hos postmenopausale kvinner

Flere studier har funnet kjønnsrelaterte forskjeller i epidemiologi, klinisk presentasjon, klinisk forløp og respons på behandling av schizofren lidelse(1,2). Funn knyttet til en lavere frekvens av schizofreni hos kvinner, senere utbrudd og mindre alvorlig klinisk forløp(3,4), har ført til fremkomsten av "østrogenhypotesen" om schizofreni, som postulerer at østrogen har en beskyttende effekt hos kvinner som er mottakelige. til denne sykdommen(5).

Østrogenhypotesen i forhold til schizofreni er basert på flere studier som viste at østrogennivået er betydelig lavere hos schizofrene kvinner enn hos friske kvinner,(6) og at utbrudd eller utbrudd av sykdommen har en tendens til å falle sammen med stadier av menstruasjonssyklusen hvor østrogennivåene er lavest(7,8).

Studier på forsøksdyr har vist at østrogen har en modulerende effekt på hjernens dopaminerge system(9,10) og at det også påvirker serotoninerg aktivitet(11). Østrogener forbedrer også nevronal regenerering og blokkerer mekanismer for nevronal død (12).

Oppdagelsen av at østrogen har en modulerende effekt på det dopaminerge systemet har oppmuntret noen forskere til å studere den terapeutiske bruken av østrogen hos schizofrene pasienter. Flere dobbeltblindede kliniske studier har vist at østrogener er effektive til å forbedre psykotiske symptomer(13-15). Disse siste studiene analyserte effekten av østrogener etter én og to måneder, og hovedsakelig i forhold til positive symptomer, hos pasienter med den akutte sykdommen. Hos eldre pasienter er det imidlertid alvorlighetsgraden av de negative, snarere enn de positive, symptomene som ser ut til å være assosiert med en dårligere kognitiv og sosial funksjon. Dessuten har positive symptomer en tendens til å være mindre alvorlige med alderen, mens negative symptomer har en tendens til å vedvare(16).

Når det gjelder mulig bruk av østrogener for å behandle postmenopausale kvinner med schizofreni, studerte Lindamer et al.,(17) psykopatologien til menopausale pasienter med schizofreni og fant at pasienter i hormonbehandling krevde lavere doser av antipsykotiske legemidler og viste mindre negative symptomer. , mens ingen forskjeller ble funnet i respons på behandling i forhold til positive symptomer.

Den større frekvensen av senere oppstått schizofreni hos kvinner enn hos menn ser ut til å være relatert til nedgangen i østrogennivået som oppstår i overgangsalderen. Häfner et al.(19) fant at schizofreni med sen debut var mer alvorlig hos kvinner enn hos menn, spesielt i forhold til negative symptomer, og disse resultatene ser også ut til å støtte hypotesen om at østrogener fungerer som en beskyttende faktor før overgangsalderen.

Bruk av østrogener som adjuvant terapi ved schizofreni virker lovende, selv om det ved langtidsbehandling kan ha en potensielt negativ effekt på bryst- og livmorvev(20,21). Dette var grunnen til at vi valgte raloxifen for vår studie, som er en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) som kan fungere som en vevselektiv agonist eller antagonist. Raloxifene er en førstegenerasjons SERM som brukes i forebyggende behandling av postmenopausal osteoporose og påvirker ikke bryst- eller eggstokkvev. (22). Det har agonistiske effekter på hjernen(23). Raloxifen ser ut til å påvirke flere nevrotransmisjonsveier, inkludert seratonin i frontal cortex, basal- og tverrstripete ganglier(24), områder av hjernen som ofte påvirkes hos schizofrene pasienter.

Det er noen bevis for at raloxifen kan være nyttig i behandlingen av enkelte psykiske lidelser hos postmenopausale kvinner(25,26). Nylig har Kulkarni et al.(27) rapportert foreløpige data som også synes å støtte en rolle for raloksifen hos schizofrene pasienter.

Teamet vårt gjennomførte en 12-ukers, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie finansiert av Stanley Foundation, for å vurdere verdien av 60 mg raloxifen som adjuvant behandling for de negative symptomene og andre psykotiske symptomer i post- kvinner i overgangsalderen. I vår studie på 33 pasienter fant vi at kvinner i raloksifengruppen viste en større bedring i både positive og negative symptomer, og også generelle psykopatologiske symptomer, enn kvinner som kun hadde fått antipsykotisk medisin(28).

Siden en del av Raloxifenes virkningsmekanisme involverer aktivering av de østrogene reseptorene, har noen studier undersøkt muligheten for at polymorfismer i disse alfa (ESR1) eller beta (ESR2) østrogene reseptorgenene kan modifisere effekten av behandling med raloxifen(29-31). Flere farmakogenomiske studier har rapportert at enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i disse genene påvirker raloksifenbehandling i forhold til dets endotelfunksjon(29), kolesterolnivå(30) og bentetthet(31). Likevel har ingen studier vurdert om disse SNP-ene til ESR1 eller ESR2 kan påvirke raloxifens effekter i hjernen. Basert på de positive resultatene fra vår foreløpige studie, har vi designet en lengre klinisk studie med samme dose raloxifen som hadde vært effektiv i den første studien. Vi tar sikte på å inkludere i denne 6-måneders placebokontrollerte, randomiserte, dobbeltblinde kliniske studien et større antall postmenopausale kvinner med schizofreni, og forbedre de kliniske vurderingene ved å bruke et større batteri av psykometriske tester i områder med sosial funksjon og nevropsykologisk ytelse. Genotypiske studier vil bli utført av de 4 SNP-ene i genene ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) og ESR2 (rs1256049), for å kontrollere effekten av pasientenes genotyper på respons på behandling.

BESKRIVELSE AV MÅLBEFOLKNING

Utvalget inkluderer postmenopausale kvinner diagnostisert med schizofreni i henhold til DSM-IV-TR-kriterier.

Postmenopause er definert som 1) alderen over 45 år med minst ett år med amenoré og FSH-nivåer høyere enn 20 UI/L eller 2) alderen over 50 år med minst ett år med amenoré.