Raloksyfen jako leczenie wspomagające negatywnych objawów schizofrenii u kobiet po menopauzie

W kilku badaniach stwierdzono związane z płcią różnice w epidemiologii, obrazie klinicznym, przebiegu klinicznym i odpowiedzi na leczenie zaburzenia schizofrenicznego(1,2). Ustalenia dotyczące mniejszej częstości występowania schizofrenii u kobiet, późniejszego jej początku i łagodniejszego przebiegu klinicznego(3,4) doprowadziły do ​​pojawienia się „hipotezy estrogenowej” schizofrenii, która postuluje, że estrogeny mają działanie ochronne u kobiet podatnych na tę chorobę(5).

Hipoteza estrogenowa w odniesieniu do schizofrenii opiera się na kilku badaniach, które wykazały, że poziom estrogenu u kobiet chorych na schizofrenię jest znacznie niższy niż u kobiet zdrowych(6) oraz że ogniska lub początek choroby zwykle zbiegają się z fazami cyklu miesiączkowego, w których poziom estrogenów jest najniższy(7,8).

Badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że estrogen wpływa modulująco na układ dopaminergiczny mózgu(9,10) oraz wpływa na aktywność serotoninergiczną(11). Estrogeny wzmacniają również regenerację neuronów i blokują mechanizmy śmierci neuronów(12).

Odkrycie, że estrogen ma modulujący wpływ na układ dopaminergiczny, zachęciło niektórych badaczy do zbadania terapeutycznego zastosowania estrogenu u pacjentów ze schizofrenią. Kilka badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą wykazało, że estrogeny skutecznie łagodzą objawy psychotyczne(13-15). W tych ostatnich badaniach analizowano skuteczność estrogenów po jednym i dwóch miesiącach, głównie w odniesieniu do objawów pozytywnych, u pacjentów z ostrym przebiegiem choroby. Jednak u starszych pacjentów to nasilenie objawów negatywnych, a nie pozytywnych, wydaje się być związane z gorszymi funkcjami poznawczymi i społecznymi. Co więcej, objawy pozytywne mają tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem, podczas gdy objawy negatywne mają tendencję do utrzymywania się(16).

Jeśli chodzi o możliwość stosowania estrogenów w leczeniu schizofrenii u kobiet po menopauzie, Lindamer i wsp. (17) badali psychopatologię pacjentek w okresie menopauzy ze schizofrenią i stwierdzili, że pacjentki w hormonalnej terapii zastępczej wymagały mniejszych dawek leków przeciwpsychotycznych i prezentowały mniej objawów negatywnych natomiast nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na leczenie w odniesieniu do objawów pozytywnych.

Większa częstość występowania schizofrenii o późniejszym początku u kobiet niż u mężczyzn wydaje się być związana ze spadkiem poziomu estrogenów występującym w okresie menopauzy. Häfner i wsp.(19) stwierdzili, że schizofrenia o późnym początku była cięższa u kobiet niż u mężczyzn, zwłaszcza w odniesieniu do objawów negatywnych, a wyniki te wydają się również potwierdzać hipotezę, że estrogeny działają jako czynnik ochronny przed menopauzą.

Zastosowanie estrogenów jako terapii uzupełniającej w schizofrenii wydaje się obiecujące, chociaż w długotrwałym leczeniu może mieć potencjalnie negatywny wpływ na tkankę piersi i macicy(20,21). To był powód, dla którego wybraliśmy do naszego badania raloksyfen, który jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM), który może działać jako selektywny tkankowo agonista lub antagonista. Raloksyfen to SERM pierwszej generacji stosowany w profilaktyce osteoporozy pomenopauzalnej i nie wpływa na tkankę piersi ani jajników. (22). Działa agonistycznie na mózg(23). Wydaje się, że raloksyfen wpływa na wiele szlaków neuroprzekaźnictwa, w tym na szlak seratoniny w korze czołowej, zwojach podstawy i prążkowanych(24), obszarach mózgu, które są często zaatakowane u pacjentów ze schizofrenią.

Istnieją dowody na to, że raloksyfen może być przydatny w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych u kobiet po menopauzie(25,26). Niedawno Kulkarni i wsp. (27) przedstawili wstępne dane, które również wydają się potwierdzać rolę raloksyfenu u pacjentów ze schizofrenią.

Nasz zespół przeprowadził 12-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne, finansowane przez Fundację Stanleya, w celu oceny wartości 60 mg raloksyfenu jako leczenia uzupełniającego w przypadku objawów negatywnych i innych objawów psychotycznych u pacjentów po kobiety w okresie menopauzy. W naszym badaniu obejmującym 33 pacjentki stwierdziliśmy, że kobiety z grupy raloksyfenu wykazały większą poprawę zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych, a także ogólnych objawów psychopatologicznych, niż kobiety, które otrzymywały jedynie leki przeciwpsychotyczne(28).

Ponieważ część mechanizmu działania raloksyfenu polega na aktywacji receptorów estrogenowych, w niektórych badaniach zbadano możliwość, że polimorfizmy w tych genach receptorów estrogenowych alfa (ESR1) lub beta (ESR2) mogą modyfikować efekty leczenia raloksyfenem(29-31). Kilka badań farmakogenomicznych wykazało, że polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) w tych genach wpływają na leczenie raloksyfenem w odniesieniu do jego funkcji śródbłonka(29), poziomu cholesterolu(30) i gęstości mineralnej kości(31). Niemniej jednak żadne badania nie oceniały, czy te SNP ESR1 lub ESR2 mogą wpływać na działanie raloksyfenu w mózgu. Na podstawie pozytywnych wyników naszego wstępnego badania zaprojektowaliśmy dłuższe badanie kliniczne z tą samą dawką raloksyfenu, która była skuteczna w pierwszym badaniu. Naszym celem jest włączenie do tego 6-miesięcznego, kontrolowanego placebo, randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego większej liczby kobiet po menopauzie ze schizofrenią i poprawienie ocen klinicznych poprzez zastosowanie większej baterii testów psychometrycznych w obszarach funkcjonowania społecznego i wydajność neuropsychologiczna. Przeprowadzone zostaną badania genotypowe 4 SNP w genach ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) i ESR2 (rs1256049), aby kontrolować wpływ genotypów pacjentów na odpowiedź na leczenie.

OPIS POPULACJI DOCELOWEJ

Próba obejmuje kobiety po menopauzie, u których rozpoznano schizofrenię według kryteriów DSM-IV-TR.

Post-menopauzę definiuje się jako 1) w wieku powyżej 45 lat z co najmniej rocznym brakiem miesiączki i poziomem FSH wyższym niż 20 UI/l lub 2) w wieku powyżej 50 lat z co najmniej rocznym brakiem miesiączki.