Raloxifen som en adjuverende behandling af de negative symptomer på skizofreni hos postmenopausale kvinder

Adskillige undersøgelser har fundet kønsrelaterede forskelle i epidemiologi, klinisk præsentation, klinisk forløb og respons på behandling af skizofren lidelse(1,2). Fund relateret til en lavere hyppighed af skizofreni hos kvinder, dens senere opståen og mindre alvorlige kliniske forløb(3,4), har ført til fremkomsten af ​​"østrogenhypotesen" om skizofreni, som postulerer, at østrogen har en beskyttende virkning hos kvinder, der er modtagelige. til denne sygdom(5).

Østrogenhypotesen i forhold til skizofreni er baseret på adskillige undersøgelser, der viste, at østrogenniveauet er signifikant lavere hos skizofrene kvinder end hos raske kvinder,(6), og at udbrud eller sygdommens begyndelse har en tendens til at falde sammen med stadier af menstruationscyklussen, hvor østrogenniveauet er det laveste(7,8).

Undersøgelser på forsøgsdyr har vist, at østrogen har en modulerende effekt på hjernens dopaminerge system(9,10), og at det også påvirker den serotonerge aktivitet(11). Østrogener forbedrer også neuronal regenerering og blokerer mekanismer for neuronal død(12).

Opdagelsen af, at østrogen har en modulerende effekt på det dopaminerge system, har tilskyndet nogle forskere til at studere den terapeutiske brug af østrogen hos skizofrene patienter. Adskillige dobbeltblindede kliniske forsøg har vist, at østrogener er effektive til at forbedre psykotiske symptomer(13-15). Disse sidste undersøgelser analyserede effekten af ​​østrogener efter en og to måneder, og primært i forhold til positive symptomer, hos patienter med den akutte sygdom. Hos ældre patienter er det dog sværhedsgraden af ​​de negative, snarere end de positive, symptomer, der synes at være forbundet med en dårligere kognitiv og social funktion. Desuden har positive symptomer en tendens til at være mindre alvorlige med alderen, mens negative symptomer har en tendens til at vedvare(16).

Med hensyn til den mulige brug af østrogener til behandling af postmenopausale kvinder med skizofreni, undersøgte Lindamer et al.,(17) psykopatologien af ​​overgangsalderens patienter med skizofreni og fandt ud af, at patienter i hormonsubstitutionsterapi krævede lavere doser af antipsykotisk medicin og viste færre negative symptomer. , hvorimod der ikke blev fundet forskelle i respons på behandling i forhold til positive symptomer.

Den større hyppighed af senere opstået skizofreni hos kvinder end hos mænd synes at være relateret til faldet i østrogenniveauet, der opstår i overgangsalderen. Häfner et al.(19) fandt, at skizofreni med sen debut var mere alvorlig hos kvinder end hos mænd, især i forhold til negative symptomer, og disse resultater synes også at understøtte hypotesen om, at østrogener virker som en beskyttende faktor før overgangsalderen.

Anvendelsen af ​​østrogener som adjuverende behandling ved skizofreni virker lovende, selvom det i langtidsbehandling kan have en potentielt negativ effekt på bryst- og livmodervæv(20,21). Dette var grunden til, at vi valgte raloxifen til vores undersøgelse, som er en selektiv østrogenreceptormodulator (SERM), der kan fungere som en vævsselektiv agonist eller antagonist. Raloxifen er en førstegenerations SERM, der anvendes til forebyggende behandling af postmenopausal osteoporose og påvirker ikke bryst- eller ovarievæv. (22). Det har agonistiske virkninger på hjernen(23). Raloxifen synes at påvirke flere neurotransmissionsveje, herunder seratonin i frontal cortex, basale og tværstribede ganglier(24), områder af hjernen, som er almindeligt påvirket hos skizofrene patienter.

Der er nogle beviser for, at raloxifen kan være nyttig i behandlingen af ​​nogle psykiske lidelser hos postmenopausale kvinder(25,26). For nylig har Kulkarni et al.(27) rapporteret foreløbige data, der også synes at understøtte en rolle for raloxifen hos skizofrene patienter.

Vores team gennemførte et 12-ugers, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg finansieret af Stanley Foundation for at vurdere værdien af ​​60 mg raloxifen som adjuverende behandling for de negative symptomer og andre psykotiske symptomer i post- kvinder i overgangsalderen. I vores undersøgelse på 33 patienter fandt vi, at kvinder i raloxifengruppen viste en større forbedring af både positive og negative symptomer, og også i generelle psykopatologiske symptomer, end kvinder, der kun havde fået antipsykotisk medicin(28).

Da en del af Raloxifenes virkningsmekanisme involverer aktivering af de østrogene receptorer, har nogle undersøgelser undersøgt muligheden for, at polymorfier i disse alfa (ESR1) eller beta (ESR2) østrogene receptorgener kan modificere virkningerne af behandling med raloxifen(29-31). Adskillige farmakogenomiske undersøgelser har rapporteret, at enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i disse gener påvirker raloxifenbehandling i forhold til dets endotelfunktion(29), kolesterolniveauer(30) og knoglemineraltæthed(31). Ikke desto mindre har ingen undersøgelser vurderet, om disse SNP'er af ESR1 eller ESR2 kan påvirke raloxifens virkninger i hjernen. Baseret på de positive resultater af vores foreløbige undersøgelse har vi designet et længere klinisk forsøg med den samme dosis raloxifen, som havde været effektiv i den første undersøgelse. Vi sigter mod at inkludere et større antal postmenopausale kvinder med skizofreni i dette 6-måneders placebokontrollerede, randomiserede, dobbeltblindede kliniske forsøg og forbedre de kliniske vurderinger ved at bruge et større batteri af psykometriske tests inden for områder med social funktion og neuropsykologisk ydeevne. Genotypiske undersøgelser vil blive udført af de 4 SNP'er i generne ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) og ESR2 (rs1256049) for at kontrollere virkningerne af patienters genotyper på respons på behandling.

BESKRIVELSE AF MÅLBEFOLKNING

Prøven omfatter postmenopausale kvinder diagnosticeret med skizofreni i henhold til DSM-IV-TR kriterier.

Postmenopause er defineret som 1) alderen over 45 år med mindst et års amenoré og FSH-niveauer højere end 20 UI/L eller 2) alderen over 50 år med mindst et års amenoré.