Raloksifeeni skitsofrenian negatiivisten oireiden adjuvanttihoitona postmenopausaalisilla naisilla

Useat tutkimukset ovat löytäneet sukupuoleen liittyviä eroja skitsofreenisen häiriön epidemiologiassa, kliinisessä esityksessä, kliinisessä kulussa ja vasteessa hoitoon (1,2). Löydökset, jotka liittyvät skitsofrenian vähäisempään esiintymiseen naisilla, sen myöhempään alkamiseen ja lievempään kliiniseen kuluun (3,4), ovat johtaneet skitsofrenian "estrogeenihypoteesin" ilmaantumiseen, jonka mukaan estrogeenilla on suojaava vaikutus herkillä naisilla. tähän sairauteen(5).

Skitsofreniaa koskeva estrogeenihypoteesi perustuu useisiin tutkimuksiin, jotka osoittivat, että estrogeenitasot ovat merkittävästi alhaisemmat skitsofreniaa sairastavilla naisilla kuin terveillä naisilla,(6) ja että taudinpurkaukset tai puhkeaminen osuvat yleensä samaan aikaan kuukautiskierron vaiheiden kanssa, joissa estrogeenitasot ovat alhaisimmat (7,8).

Koe-eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeenilla on moduloiva vaikutus aivojen dopaminergiseen järjestelmään(9,10) ja että se vaikuttaa myös serotoninergiseen toimintaan(11). Estrogeenit tehostavat myös hermosolujen regeneraatiota ja estävät hermosolujen kuoleman mekanismeja (12).

Havainto, että estrogeenilla on moduloiva vaikutus dopaminergiseen järjestelmään, on rohkaissut joitain tutkijoita tutkimaan estrogeenin terapeuttista käyttöä skitsofreniapotilailla. Useat kaksoissokkoutetut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeenit parantavat tehokkaasti psykoottisia oireita (13-15). Näissä viimeisimmissä tutkimuksissa analysoitiin estrogeenien tehoa yhden ja kahden kuukauden jälkeen ja pääasiassa suhteessa positiivisiin oireisiin potilailla, joilla oli akuutti sairaus. Ikääntyneiden potilaiden kognitiivisten ja sosiaalisten toimintojen huononemiseen näyttää kuitenkin liittyvän pikemminkin negatiivisten kuin positiivisten oireiden vakavuus. Lisäksi positiiviset oireet ovat yleensä lievempiä iän myötä, kun taas negatiiviset oireet jatkuvat(16).

Mitä tulee estrogeenien mahdolliseen käyttöön vaihdevuodet ohittaneiden skitsofreniaa sairastavien naisten hoidossa, Lindamer ym.(17) tutkivat skitsofreniaa sairastavien vaihdevuosi-ikäisten potilaiden psykopatologiaa ja havaitsivat, että hormonikorvaushoitoa saaneet potilaat tarvitsivat pienempiä annoksia psykoosilääkkeitä ja heillä oli vähemmän negatiivisia oireita. , kun taas hoitovasteessa ei havaittu eroja positiivisten oireiden suhteen.

Myöhemmin alkavan skitsofrenian yleisempi esiintyvyys naisilla kuin miehillä näyttää liittyvän vaihdevuosien aikana tapahtuvaan estrogeenitasojen laskuun. Häfner ym.(19) havaitsivat, että myöhään alkanut skitsofrenia oli naisilla vakavampaa kuin miehillä, erityisesti negatiivisten oireiden suhteen, ja nämä tulokset näyttävät tukevan myös hypoteesia, jonka mukaan estrogeenit toimivat suojatekijänä ennen vaihdevuosia.

Estrogeenien käyttö adjuvanttihoitona skitsofrenian hoidossa vaikuttaa lupaavalta, vaikka pitkäkestoisessa hoidossa sillä voi olla mahdollisesti negatiivinen vaikutus rintojen ja kohdun kudokseen (20,21). Tästä syystä valitsimme tutkimukseemme raloksifeenin, joka on selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori (SERM), joka voi toimia kudosselektiivisenä agonistina tai antagonistina. Raloksifeeni on ensimmäisen sukupolven SERM, jota käytetään postmenopausaalisen osteoporoosin ennaltaehkäisevässä hoidossa, eikä se vaikuta rinta- tai munasarjakudokseen. (22). Sillä on agonistisia vaikutuksia aivoihin(23). Raloksifeeni näyttää vaikuttavan useisiin neurotransmissioreitteihin, mukaan lukien seratoniiniin etukuoressa, tyvi- ja poikkijuovaisissa ganglioissa (24), aivoalueilla, joihin skitsofreniapotilailla yleisesti vaikuttaa.

On näyttöä siitä, että raloksifeeni voi olla hyödyllinen joidenkin mielenterveyshäiriöiden hoidossa postmenopausaalisilla naisilla (25,26). Äskettäin Kulkarni ym.(27) ovat raportoineet alustavista tiedoista, jotka näyttävät myös tukevan raloksifeenin roolia skitsofreniapotilailla.

Tiimimme suoritti 12 viikkoa kestäneen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun kliinisen kokeen, jonka rahoitti Stanley Foundation, arvioidakseen 60 mg:n raloksifeenin arvon negatiivisten oireiden ja muiden psykoottisten oireiden adjuvanttihoitona post- vaihdevuodet naiset. Tutkimuksessamme 33 potilaalla havaitsimme, että raloksifeeniryhmän naiset paransivat enemmän sekä positiivisissa että negatiivisissa oireissa ja myös yleisissä psykopatologisissa oireissa kuin naiset, jotka olivat saaneet vain antipsykoottista lääkitystä (28).

Koska osa raloksifeenin vaikutusmekanismia sisältää estrogeenireseptorien aktivoinnin, joissakin tutkimuksissa on tutkittu mahdollisuutta, että näiden alfa (ESR1) tai beeta (ESR2) estrogeenireseptorigeenien polymorfismit voivat muuttaa raloksifeenihoidon vaikutuksia (29-31). Useat farmakogenomiset tutkimukset ovat raportoineet, että näiden geenien yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) vaikuttavat raloksifeenihoitoon suhteessa sen endoteelitoimintoon (29), kolesterolitasoihin (30) ja luun mineraalitiheyteen (31). Kuitenkaan tutkimuksissa ei ole arvioitu, voivatko nämä ESR1:n tai ESR2:n SNP:t vaikuttaa raloksifeenin vaikutuksiin aivoissa. Esitutkimuksemme positiivisten tulosten perusteella olemme suunnitelleet pidemmän kliinisen tutkimuksen samalla raloksifeeniannoksella, joka oli tehokas ensimmäisessä tutkimuksessa. Pyrimme sisällyttämään tähän kuusi kuukautta kestävään lumekontrolloituun, satunnaistettuun kaksoissokkoutettuun kliiniseen tutkimukseen suuremman joukon postmenopausaalisia skitsofreniaa sairastavia naisia ​​ja parantamaan kliinisiä arviointeja käyttämällä laajempaa joukkoa psykometrisiä testejä sosiaalisen toiminnan ja toiminnan aloilla. neuropsykologinen suorituskyky. Genotyyppitutkimukset suoritetaan ESR1- (rs9340799, rs2234693, rs1801132) ja ESR2- (rs1256049) geenien neljälle SNP:lle, jotta voidaan kontrolloida potilaiden genotyyppien vaikutuksia hoitovasteeseen.

KUVAUS KOHDEväestöstä

Otos sisältää postmenopausaalisia naisia, joilla on DSM-IV-TR-kriteerien mukaan diagnosoitu skitsofrenia.

Postmenopaussi määritellään 1) yli 45-vuotiaiksi, joilla on vähintään vuoden amenorrea ja FSH-tasot yli 20 UI/l tai 2) yli 50-vuotiaita, joilla on vähintään vuoden amenorrea.