Raloxifene come trattamento adiuvante dei sintomi negativi della schizofrenia nelle donne in post-menopausa

Diversi studi hanno riscontrato differenze legate al genere nell'epidemiologia, nella presentazione clinica, nel decorso clinico e nella risposta al trattamento del disturbo schizofrenico(1,2). I risultati relativi a una minore frequenza della schizofrenia nelle donne, al suo esordio più tardivo e al decorso clinico meno grave(3,4), hanno portato alla comparsa dell'"ipotesi estrogenica" della schizofrenia, che postula che gli estrogeni abbiano un effetto protettivo nelle donne suscettibili a questa malattia(5).

L'ipotesi degli estrogeni in relazione alla schizofrenia si basa su diversi studi che hanno dimostrato che i livelli di estrogeni sono significativamente più bassi nelle donne schizofreniche che nelle donne sane,(6) e che i focolai o l'insorgenza della malattia tendono a coincidere con le fasi del ciclo mestruale in cui i livelli di estrogeni sono i più bassi (7,8).

Studi su animali da esperimento hanno dimostrato che gli estrogeni hanno un effetto modulante sul sistema dopaminergico cerebrale(9,10) e che influenzano anche l'attività serotoninergica(11). Gli estrogeni migliorano anche la rigenerazione neuronale e bloccano i meccanismi di morte neuronale(12).

La scoperta che gli estrogeni hanno un effetto modulatorio sul sistema dopaminergico ha incoraggiato alcuni ricercatori a studiare l'uso terapeutico degli estrogeni nei pazienti schizofrenici. Diversi studi clinici in doppio cieco hanno dimostrato che gli estrogeni sono efficaci nel migliorare i sintomi psicotici (13-15). Questi ultimi studi hanno analizzato l'efficacia degli estrogeni dopo uno e due mesi, e soprattutto in relazione ai sintomi positivi, in pazienti con malattia acuta. Tuttavia, nei pazienti più anziani è la gravità dei sintomi negativi, piuttosto che positivi, che sembra essere associata a una funzione cognitiva e sociale più povera. Inoltre, i sintomi positivi tendono ad essere meno gravi con l'età, mentre i sintomi negativi tendono a persistere(16).

Per quanto riguarda il possibile uso di estrogeni per trattare le donne in post-menopausa affette da schizofrenia, Lindamer et al.,(17) hanno studiato la psicopatologia delle pazienti in menopausa con schizofrenia e hanno scoperto che le pazienti in terapia ormonale sostitutiva richiedevano dosi più basse di farmaci antipsicotici e presentavano sintomi meno negativi , mentre non sono state riscontrate differenze nella risposta al trattamento in relazione ai sintomi positivi.

La maggiore frequenza di schizofrenia ad esordio tardivo nelle donne rispetto agli uomini sembra essere correlata al calo dei livelli di estrogeni che si verifica durante la menopausa. Häfner et al.(19) hanno trovato che la schizofrenia ad esordio tardivo era più grave nelle donne che negli uomini, soprattutto in relazione ai sintomi negativi, e questi risultati sembrano anche supportare l'ipotesi che gli estrogeni agiscano come fattore protettivo prima della menopausa.

L'uso degli estrogeni come terapia adiuvante nella schizofrenia sembra promettente, sebbene nel trattamento a lungo termine possa avere un effetto potenzialmente negativo sul tessuto mammario e uterino (20,21). Questo è stato il motivo per cui abbiamo scelto il raloxifene per il nostro studio, che è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) che può agire come agonista o antagonista selettivo dei tessuti. Il raloxifene è un SERM di prima generazione utilizzato nel trattamento preventivo dell'osteoporosi postmenopausale e non influisce sul tessuto mammario o ovarico. (22). Ha effetti agonistici sul cervello(23). Il raloxifene sembra influenzare molteplici vie di neurotrasmissione, inclusa quella della seratonina nella corteccia frontale, nei gangli basali e striati(24), aree del cervello che sono comunemente colpite nei pazienti schizofrenici.

Esistono prove che il raloxifene può essere utile nel trattamento di alcuni disturbi mentali nelle donne in post-menopausa(25,26). Recentemente, Kulkarni et al.(27) hanno riportato dati preliminari che sembrano supportare anche un ruolo del raloxifene nei pazienti schizofrenici.

Il nostro team ha condotto uno studio clinico di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, finanziato dalla Stanley Foundation, per valutare il valore di 60 mg di raloxifene come trattamento adiuvante per i sintomi negativi e altri sintomi psicotici, nel post- donne in menopausa. Nel nostro studio su 33 pazienti, abbiamo riscontrato che le donne nel gruppo raloxifene hanno mostrato un miglioramento maggiore sia dei sintomi positivi che negativi, e anche dei sintomi psicopatologici generali, rispetto alle donne che avevano ricevuto solo farmaci antipsicotici(28).

Poiché parte del meccanismo d'azione del raloxifene comporta l'attivazione dei recettori estrogenici, alcuni studi hanno esplorato la possibilità che i polimorfismi in questi geni dei recettori estrogenici alfa (ESR1) o beta (ESR2) possano modificare gli effetti del trattamento con raloxifene (29-31). Diversi studi di farmacogenomica hanno riportato che i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in questi geni influenzano il trattamento con raloxifene in relazione alla sua funzione endoteliale(29), ai livelli di colesterolo(30) e alla densità minerale ossea(31). Tuttavia, nessuno studio ha valutato se questi SNP di ESR1 o ESR2 possano influenzare gli effetti del raloxifene nel cervello. Sulla base dei risultati positivi del nostro studio preliminare, abbiamo progettato uno studio clinico più lungo con la stessa dose di raloxifene che era risultata efficace nel primo studio. Miriamo a includere in questo studio clinico controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco della durata di 6 mesi un numero maggiore di donne in post-menopausa affette da schizofrenia e migliorare le valutazioni cliniche utilizzando una batteria più ampia di test psicometrici nelle aree del funzionamento sociale e prestazioni neuropsicologiche. Saranno condotti studi genotipici dei 4 SNP nei geni ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) ed ESR2 (rs1256049), per controllare gli effetti dei genotipi dei pazienti sulla risposta al trattamento.

DESCRIZIONE DELLA POPOLAZIONE TARGET

Il campione include donne in post-menopausa con diagnosi di schizofrenia secondo i criteri del DSM-IV-TR.

La post-menopausa è definita come 1) età superiore a 45 anni con almeno un anno di amenorrea e livelli di FSH superiori a 20 UI/L o 2) età superiore a 50 anni con almeno un anno di amenorrea.