Raloxifeno como tratamento adjuvante dos sintomas negativos da esquizofrenia em mulheres na pós-menopausa

Vários estudos encontraram diferenças relacionadas ao gênero na epidemiologia, apresentação clínica, curso clínico e resposta ao tratamento do transtorno esquizofrênico(1,2). Achados relativos à menor frequência de esquizofrenia em mulheres, seu início mais tardio e curso clínico menos grave(3,4), levaram ao surgimento da "hipótese do estrogênio" da esquizofrenia, que postula que o estrogênio tem um efeito protetor em mulheres suscetíveis a esta doença(5).

A hipótese do estrogênio em relação à esquizofrenia é baseada em vários estudos que mostraram que os níveis de estrogênio são significativamente mais baixos em mulheres esquizofrênicas do que em mulheres saudáveis,(6) e que os surtos ou o início da doença tendem a coincidir com fases do ciclo menstrual em que os níveis de estrogênio são os mais baixos(7,8).

Estudos em animais de experimentação demonstraram que o estrogênio tem efeito modulador sobre o sistema dopaminérgico cerebral(9,10) e também afeta a atividade serotoninérgica(11). Os estrogênios também aumentam a regeneração neuronal e bloqueiam os mecanismos de morte neuronal(12).

A descoberta de que o estrogênio tem um efeito modulador no sistema dopaminérgico encorajou alguns pesquisadores a estudar o uso terapêutico do estrogênio em pacientes esquizofrênicos. Vários ensaios clínicos duplo-cegos demonstraram que os estrogênios são eficazes na melhora dos sintomas psicóticos(13-15). Esses últimos estudos analisaram a eficácia dos estrogênios após um e dois meses, e principalmente em relação aos sintomas positivos, em pacientes com a doença aguda. No entanto, em pacientes mais velhos, é a gravidade dos sintomas negativos, em vez dos positivos, que parece estar associada a uma pior função cognitiva e social. Além disso, os sintomas positivos tendem a ser menos graves com a idade, enquanto os sintomas negativos tendem a persistir(16).

Em relação ao possível uso de estrogênios para tratar mulheres na pós-menopausa com esquizofrenia, Lindamer et al.,(17) estudaram a psicopatologia de pacientes na menopausa com esquizofrenia e constataram que pacientes em terapia de reposição hormonal necessitavam de doses menores de antipsicóticos e apresentavam menos sintomas negativos , enquanto não foram encontradas diferenças na resposta ao tratamento em relação aos sintomas positivos.

A maior frequência de esquizofrenia de início tardio em mulheres do que em homens parece estar relacionada à queda nos níveis de estrogênio que ocorre durante a menopausa. Häfner et al.(19) constataram que a esquizofrenia de início tardio era mais grave em mulheres do que em homens, principalmente em relação aos sintomas negativos, e esses resultados também parecem apoiar a hipótese de que os estrogênios atuam como fator protetor antes da menopausa.

O uso de estrogênios como terapia adjuvante na esquizofrenia parece promissor, embora no tratamento a longo prazo possa ter um efeito potencialmente negativo sobre o tecido mamário e uterino(20,21). Esta foi a razão pela qual escolhemos o raloxifeno para nosso estudo, que é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) que pode atuar como um agonista ou antagonista seletivo de tecido. O raloxifeno é um SERM de primeira geração usado no tratamento preventivo da osteoporose pós-menopausa e não afeta o tecido mamário ou ovariano. (22). Tem efeitos agonísticos no cérebro(23). O raloxifeno parece influenciar múltiplas vias de neurotransmissão, incluindo a da seratonina no córtex frontal, gânglios da base e estriados(24), áreas do cérebro comumente afetadas em pacientes esquizofrênicos.

Existem algumas evidências de que o raloxifeno pode ser útil no tratamento de alguns transtornos mentais em mulheres na pós-menopausa(25,26). Recentemente, Kulkarni et al.(27) relataram dados preliminares que também parecem apoiar o papel do raloxifeno em pacientes esquizofrênicos.

Nossa equipe conduziu um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, financiado pela Fundação Stanley, para avaliar o valor de 60 mg de raloxifeno como tratamento adjuvante para os sintomas negativos e outros sintomas psicóticos em pacientes pós- mulheres na menopausa. Em nosso estudo com 33 pacientes, descobrimos que as mulheres do grupo raloxifeno apresentaram uma melhora maior nos sintomas positivos e negativos, e também nos sintomas psicopatológicos gerais, do que as mulheres que receberam apenas medicação antipsicótica(28).

Como parte do mecanismo de ação do raloxifeno envolve a ativação dos receptores estrogênicos, alguns estudos têm explorado a possibilidade de que polimorfismos nesses genes de receptores estrogênicos alfa (ESR1) ou beta (ESR2) possam modificar os efeitos do tratamento com raloxifeno(29-31). Vários estudos farmacogenômicos relataram que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nesses genes afetam o tratamento com raloxifeno em relação à sua função endotelial(29), níveis de colesterol(30) e densidade mineral óssea(31). No entanto, nenhum estudo avaliou se esses SNPs de ESR1 ou ESR2 podem influenciar os efeitos do raloxifeno no cérebro. Com base nos resultados positivos de nosso estudo preliminar, desenhamos um ensaio clínico mais longo com a mesma dose de raloxifeno que foi eficaz no primeiro estudo. Nosso objetivo é incluir neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 6 meses, um maior número de mulheres na pós-menopausa com esquizofrenia e melhorar as avaliações clínicas usando uma bateria maior de testes psicométricos em áreas de funcionamento social e desempenho neuropsicológico. Serão realizados estudos genotípicos dos 4 SNPs nos genes ESR1 (rs9340799, rs2234693, rs1801132) e ESR2 (rs1256049), para controlar os efeitos dos genótipos dos pacientes na resposta ao tratamento.

DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO-ALVO

A amostra inclui mulheres na pós-menopausa diagnosticadas com esquizofrenia de acordo com os critérios do DSM-IV-TR.

A pós-menopausa é definida como 1) idade superior a 45 anos com no mínimo um ano de amenorreia e níveis de FSH superiores a 20 UI/L ou 2) idade superior a 50 anos com pelo menos um ano de amenorreia.