抗TNF治療を受けたIBD患者における無反応および無反応の予測因子

クローン病と潰瘍性大腸炎はどちらも、生活の質を大幅に低下させる胃腸管の慢性特発性炎症状態です。 1990 年代後半までの炎症性腸疾患患者に対する標準治療の長期にわたる経験から、さまざまな限界が明らかになりました。 コルチコステロイドは短期的な有効性は良好ですが、寛解の維持には適していません。また、免疫調節剤による治療には重大な副作用のリスクが伴います。 腫瘍壊死因子 a (TNFa) 療法に対するモノクローナル抗体の導入は、もともとクローン病の患者に新しい治療オプションを提供し、最近では潰瘍性大腸炎の患者にも同様に提供されています。 臨床試験の結果に基づいて、初期の集中治療（免疫抑制剤および/または生物学的製剤）の早期使用を提唱する臨床医が何人かいます。

1998 年、インフリキシマブは、従来の治療法では不十分な反応を示す中等度から重度の活動性管腔および瘻孔形成 CD を有する成人患者の治療について、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された最初の抗 TNF 療法でした。 2007 年には、アダリムマブは中等度から重度の CD の成人患者の治療にも承認されました。 最近では、インフリキシマブが潰瘍性大腸炎患者の治療に承認されています。 インフリキシマブの現在の推奨投与量は、0、2、および 6 週間に 5 mg/kg で導入し、その後 8 週間ごとに 5 mg/kg を維持することです。 アダリムマブは、最初は 160 mg の用量で投与され、2 週間後に 80 mg が続き、その後隔週で 40 mg の用量で投与されます。

抗 TNF 療法の投与の目的は疾患の寛解を達成することであるため、臨床環境では、寛解は正常な C 反応性タンパク質 (CRP) または赤血球沈降を伴う、腸関連の症状がないこととして定義されることに注意する必要があります。比率（ESR）、ヘモグロビン、アルブミン、および血小板数。 臨床反応は、症状の改善（排便回数の減少、尿意切迫感の減少、便の硬さの改善、腹痛の減少、直腸出血の減少、一般的な健康状態の改善、活力の増加、無気力の減少）および血液検査パラメータの改善（排便の減少）として定義されます。 CRP、赤沈、血小板数、アルブミンとヘモグロビンの改善）。

応答率が高いにもかかわらず、一部の患者は抗 TNF 療法の開始後に改善しないか、初期応答後に悪化します。 ACCENT I 試験では、患者の 42% がインフリキシマブの導入療法に対して一次的に反応を示さなかったのに対し、CHARM 試験では、患者の 42% が非盲検のアダリムマブ導入療法に対して一次的に無反応でした。 文献データによると、抗 TNF 療法に対する初期反応の減少または完全な喪失は、治療開始後のいつでも発生する可能性があり、治療を受けた患者の 30 ～ 50% で発生する可能性があります。 応答の回復は、注入の頻度を減らすか、用量を増やすことによって達成できます。場合によっては、用量の増加と投与間隔の短縮が必要になります。

一次無反応は、生物学的因子の開始後の反応の欠如または最小限の、臨床的に重要でない反応として定義されます。 一次無反応を示していると定義されるためには、患者は活動性炎症および IBD に関連する症状の客観的な証拠を持っている必要があります。 インフリキシマブに対する反応を示す患者の 58% が 2 週間以内に反応を示しますが、現在、反応の欠如が宣言される前に生物製剤をどのくらい継続すべきかについてのコンセンサスはありません。 しかし、かなりの割合の患者が、治療開始後 12 週間までに反応を示します。 ほとんどのレスポンダーは、14 週目までに臨床反応を示します (インフリキシマブの場合、通常は 3 回の導入と 1 回の追加投与が含まれます)。 アダリムマブ導入療法では、反応が達成されたかどうかを判断するのに最大 12 週間かかる場合があります。 応答の喪失は、生物製剤に対する初期応答と、それに続く時間の経過に伴う応答の低下または持続性の低下として定義されます。

CD 患者の場合、一次無反応は、ベースラインから定義された CDAI の低下を達成できないこと、または CDAI が 220 を超えたままであることとして、さまざまに定義されています。 反応の喪失は、少なくとも軽度の疾患活動性と相関する 220 を超える CDAI によって定義されています。 抗 TNF 薬に対する一次不反応または反応喪失の患者では、疾患活動性を再評価し、狭窄疾患、膿瘍、またはサイトメガロウイルスやクロストリジウム・ディフィシルを含む感染症の発症などの合併症を除外することを考慮する必要があります。 .

不適切な投薬に関連する罹患率と生物学的製剤による治療に関連する高コストを考えると、反応の喪失（用量漸増の必要性）の非反応の予測因子を決定することは、重要な臨床的および経済的意味を持ちます。 しかし、そのような要因を調べた研究は不足しています。

内視鏡検査（回腸結腸鏡検査）はベースラインで実施されます（つまり、 研究に含まれるすべての患者の抗TNF投与前）。 クローン病患者については、単純化された内視鏡的重症度指数が記録され（SES-CD）、表 1、CD 活動指数（CDAI）も決定されます。 潰瘍性大腸炎の場合、Mayo 内視鏡サブスコアが記録されます (0: 正常な粘膜、1: 血管パターンの退色、軽度のもろさ、2: 血管パターンの喪失、びらん、もろさ、3: 自然出血の潰瘍)。 疾患活動性は、臨床活動指数 (Lichtiger's CAI) に従って等級付けされ、最高スコアは 21 です。 すべての潰瘍性大腸炎患者について、疾患の程度のモントリオール分類も評価されます。

血中ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、血漿または血清アルブミン、およびC反応性タンパク質に関する検査データは、ベースラインですべての患者について収集されます。 併用薬の使用、特にコルチコステロイドの投与データと他の免疫抑制薬の投与データが記録されます。

インフリキシマブは、0、2、および 6 週間後に 5 mg/Kg 体重で投与され、その後は 2 か月ごとに 1 年間の追跡期間が行われます。 アダリムマブは、0週目に160mg、2週目に80mg、4週目に40mg、その後隔週で40mgの用量で投与されます。

抗 TNF 療法の結果は 2 か月ごとに評価され、最終的には治療開始から 12 か月後に評価されます。 同時に、病気の活動も記録されます。 用量漸増が必要な患者については、用量漸増の種類、すなわち、投与頻度の増加（インフリキシマブの場合は 1 か月ごと - アダリムマブの場合は毎週）または投与量の増加（インフリキシマブの場合は 10 mg/Kg 体重 - アダリムマブの場合は 80 mg）が記録されます。 . 抗ＴＮＦ開始からこの用量漸増が必要になるまでの時間も記録される。

この研究の主な目的は、インフリキシマブ (CD/UC) を受ける予定の潰瘍性大腸炎またはクローン病患者の用量漸増につながる、ベースラインでの抗 TNF 非応答および抗 TNF 応答の喪失の予測因子を特定することです。またはアダリムマブ (CD) による疾患の制御。 このため、フォローアップ期間 (12 か月) の終わりに、次の変数が単変量解析によってテストされます。

ベースラインでの患者の特徴

• 年
• 性別
• 重さ
• 身長
• 病気の発症年齢
• 抗TNF療法の開始までの疾患の期間
• 抗TNF療法開始時のコルチコステロイド併用
• -抗TNF療法の開始時の免疫抑制剤の併用
• 血中ヘモグロビン
• ヘマトクリット
• 白血球
• 血清アルブミン
• C反応性タンパク質
• ANA
• 抗 ds DNA
• 糞便カルプロテクチン値
• CD患者のベースラインでのCDAI
• UC患者のベースラインでのLichtigerスコア
• 以前の主要な腹部手術
• タバコの使用
• CD患者における抗TNF療法の適応症（管腔CD、管腔および瘻孔形成CD、腸管外症状を伴う管腔CD）
• CD患者の疾患部位（回腸炎、大腸炎、回腸炎）
• UC患者の疾患の場所（モントリオール分類）
• 以前の虫垂切除術
• IBDの家族歴

さらに、抗ＴＮＦ非応答または応答喪失の予測値を有する免疫学的マーカーが、腸レベルおよび全身レベルの両方で求められる。 粘膜マーカーの決定のために、RNAlater 中の 2 つの生検サンプルが、抗 TNF 療法の開始前の内視鏡検査中に収集されます。 サンプルは-80℃で保存され、様々な免疫学的マーカー、主にサイトカインとその受容体、接着分子、その他の炎症性タンパク質のリアルタイム PCR による定量的 mRNA 発現に使用されます。 3 番目の生検標本をホルマリンに浸し、免疫組織化学によるタンパク質発現研究のために維持します。 全身マーカーの決定のために、患者から血液を採取し、血清を分離して-80℃で保存します。 これらのサンプルは、抗 TNF 非応答または応答の喪失の予測値を示す可能性のある可溶性炎症マーカーの測定に使用されます。 炎症マーカーは、マルチプレックスアッセイまたは個々のELISAによって測定されます