Voorspellers van non-respons en verlies van respons bij IBD-patiënten behandeld met anti-TNF

De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn beide chronische idiopathische ontstekingsaandoeningen van het maagdarmkanaal die resulteren in een aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven. Langdurige ervaring met standaardtherapieën voor patiënten met inflammatoire darmaandoeningen tot eind jaren negentig toonde verschillende beperkingen aan. Corticosteroïden hebben een goede werkzaamheid op korte termijn, maar zijn niet geschikt om remissie te behouden, terwijl behandeling met immunomodulatoren gepaard gaat met een aanzienlijk risico op bijwerkingen. De introductie van monoklonaal antilichaam tegen tumornecrosefactor-a-therapie (TNFa) heeft nieuwe behandelingsopties geboden, oorspronkelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn en meer recentelijk ook bij patiënten met colitis ulcerosa. Verschillende clinici pleiten nu op basis van de resultaten van klinische onderzoeken voor het vroege gebruik van intensieve therapie (immunosuppressiva en/of biologische geneesmiddelen) om vanaf de eerste opflakkering een goede kwaliteit van leven te behouden en onomkeerbare gevolgen van de ziekte te voorkomen.

In 1998 was infliximab de eerste anti-TNF-therapie die werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve luminale en fistelvormende coeliakie die onvoldoende reageren op conventionele therapieën. In 2007 werd adalimumab ook goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige coeliakie. Meer recentelijk is infliximab goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met colitis ulcerosa. De huidige aanbeveling voor infliximab-dosering omvat inductie met 5 mg/kg op 0, 2 en 6 weken, gevolgd door onderhoudsdosering van 5 mg/kg elke 8 weken. Adalimumab wordt toegediend in een dosis van aanvankelijk 160 mg, gevolgd door 80 mg 2 weken later en vervolgens in een dosis van 40 mg eenmaal per twee weken.

Aangezien het doel van het toedienen van anti-TNF-therapie het bereiken van remissie van de ziekte is, dient te worden opgemerkt dat remissie in de klinische setting wordt gedefinieerd als de afwezigheid van darmgerelateerde symptomen, met een normaal C-reactief proteïne (CRP) of erytrocytsedimentatie. ratio (ESR), hemoglobine, albumine en aantal bloedplaatjes. Klinische respons wordt gedefinieerd als de verbetering van de symptomen (verminderde stoelgangfrequentie, verminderde aandrang, verbeterde consistentie van de ontlasting, verminderde buikpijn, verminderde rectale bloeding, verbeterd algemeen welzijn, verhoogde energie en verminderde lethargie) en verbetering van bloedtestparameters (verminderde CRP, ESR en aantal bloedplaatjes, en verbeterd albumine en hemoglobine).

Ondanks het hoge responspercentage verbeteren sommige patiënten niet na het starten van anti-TNF-therapie of verslechteren ze na de eerste respons. In de ACCENT I-studie had 42% van de patiënten een primair gebrek aan respons op inductietherapie met infliximab, terwijl in de CHARM-studie 42% van de patiënten een primaire non-respons had op open-label adalimumab-inductietherapie. Volgens gegevens uit de literatuur kan op elk moment na het begin van de behandeling een verminderde of volledig verlies van de initiële respons op anti-TNF-therapie optreden en dit kan voorkomen bij 30-50% van de behandelde patiënten. Herstel van de respons kan worden bereikt door de frequentie van de infusies te verminderen of door de dosis te verhogen, ongeacht of soms een verhoging van de dosis plus een verkorting van het dosisinterval nodig is.

Primaire non-respons wordt gedefinieerd als het uitblijven van een respons of een minimale, klinisch niet-significante respons na het starten van een biologisch agens. Om te worden gedefinieerd als het aantonen van primaire non-respons, moet een patiënt objectief bewijs hebben van actieve ontsteking en symptomen die verband houden met IBD. Er is momenteel geen consensus over hoe lang een biologisch geneesmiddel moet worden voortgezet voordat een gebrek aan respons wordt verklaard, hoewel 58% van de patiënten die een respons op infliximab vertonen, dit binnen 2 weken doet. Een aanzienlijk deel van de patiënten zal echter tot 12 weken na aanvang van de behandeling een respons vertonen. De meeste responders vertonen een klinische respons in week 14 (in het geval van infliximab omvat dat gewoonlijk drie inductiebehandelingen plus nog een dosis). Bij adalimumab-inductietherapie kan het tot 12 weken duren voordat wordt vastgesteld of er een respons is bereikt. Verlies van respons wordt gedefinieerd als een initiële respons op een biologisch geneesmiddel, gevolgd door een verminderde of minder duurzame respons in de loop van de tijd.

Voor CD-patiënten is primaire non-respons op verschillende manieren gedefinieerd als het niet bereiken van een gedefinieerde daling van CDAI ten opzichte van de uitgangswaarde, of een CDAI die groter blijft dan 220. Verlies van respons is gedefinieerd door een CDAI van meer dan 220, wat correleert met ten minste milde ziekteactiviteit. Bij patiënten met primaire non-respons of verlies van respons op een anti-TNF-geneesmiddel, moet worden overwogen de ziekteactiviteit opnieuw te beoordelen en complicaties uit te sluiten, zoals de ontwikkeling van stenoserende ziekte, een abces of infecties, waaronder cytomegalovirus en Clostridium difficile. .

Gezien de morbiditeit die gepaard gaat met onjuiste dosering en de hoge kosten die gepaard gaan met therapie met biologische agentia, heeft het bepalen van voorspellers van non-respons of verlies van respons (noodzaak tot dosisverhoging) belangrijke klinische en economische implicaties. Er bestaat echter een gebrek aan onderzoek naar dergelijke factoren.

Endoscopie (ileocolonoscopie) zal worden uitgevoerd bij baseline (d.w.z. vóór toediening van anti-TNF) voor alle patiënten die aan het onderzoek deelnamen. Voor patiënten met de ziekte van Crohn wordt de vereenvoudigde endoscopische ernstindex geregistreerd (SES-CD), tabel 1, terwijl ook de CD-activiteitsindex (CDAI) wordt bepaald. Voor colitis ulcerosa wordt de Mayo endoscopische subscore geregistreerd (0: normaal slijmvlies, 1: vervaagd vasculair patroon, lichte brosheid, 2: verlies van vasculair patroon, erosies, brosheid, 3: zweren van spontane bloeding). Ziekteactiviteit wordt beoordeeld volgens de Clinical Activity Index (Lichtiger's CAI), met een hoogst mogelijke score van 21. Voor alle patiënten met colitis ulcerosa zal ook de Montreal-classificatie van de omvang van de ziekte worden beoordeeld.

Laboratoriumgegevens over bloedhemoglobine, hematocriet, witte bloedcellen, plasma- of serumalbumine en C-reactief proteïne zullen bij baseline voor alle patiënten worden verzameld. Gebruik van gelijktijdige medicatie wordt geregistreerd, met name de doseringsgegevens van corticosteroïden en die van andere immunosuppressieve medicatie.

Infliximab wordt toegediend in een dosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht op 0, 2 en 6 weken en daarna elke 2 maanden gedurende de follow-upperiode van 1 jaar. Adalimumab wordt toegediend in een dosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2, 40 mg in week 4 en daarna 40 mg eenmaal per twee weken.

Het resultaat van anti-TNF-therapie wordt elke 2 maanden en ten slotte 12 maanden na aanvang van de therapie geëvalueerd. Tegelijkertijd wordt ook de ziekteactiviteit gedocumenteerd. Voor patiënten die dosisverhoging nodig hebben, wordt het type dosisverhoging, d.w.z. verhoging van de doseringsfrequentie (elke maand voor infliximab - elke week voor adalimumab) of verhoging van de dosering (10 mg/kg lichaamsgewicht voor infliximab - 80 mg voor adalimumab) geregistreerd . De tijd vanaf de start van anti-TNF tot de noodzaak voor deze dosisverhoging zal ook worden geregistreerd.

Het primaire doel van deze studie is het identificeren van voorspellers, bij aanvang, voor anti-TNF-non-respons en anti-TNF-verlies van respons, leidend tot dosisescalatie bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn die infliximab (CD/UC) zullen krijgen. of adalimumab (CD) voor controle van hun ziekte. Daarom zullen aan het einde van de follow-upperiode (12 maanden) de volgende variabelen worden getest door middel van univariate analyse:

Patiëntkenmerken bij baseline

• leeftijd
• geslacht
• gewicht
• hoogte
• leeftijd bij aanvang van de ziekte
• duur van de ziekte tot de start van anti-TNF-therapie
• gelijktijdig gebruik van corticosteroïden bij aanvang van anti-TNF-therapie
• gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva bij aanvang van anti-TNF-therapie
• Bloed hemoglobine
• Hematocriet
• witte bloedcellen
• Serum-albumine
• C-reactief eiwit
• ANA
• Anti-ds-DNA
• Fecaal calprotectinegehalte
• CDAI bij baseline voor CD-patiënten
• Lichtiger-score bij baseline voor UC-patiënten
• Vorige grote buikoperatie
• Tabak gebruik
• Indicatie voor anti-TNF-therapie bij CD-patiënten (luminale CD, luminale en fistelvormende CD, luminale CD met extra-intestinale manifestaties)
• Locatie van ziekte voor CD-patiënten (ileitis, colitis, ileocolitis)
• Locatie van de ziekte voor CU-patiënten (classificatie van Montreal)
• Voorafgaande appendectomie
• Familiegeschiedenis van IBD

Daarnaast zal zowel op intestinaal als op systemisch niveau gezocht worden naar immunologische merkers met voorspellende waarde voor anti-TNF non-respons of verlies van respons. Voor de bepaling van mucosale markers zullen 2 biopsiemonsters in RNAlater worden verzameld tijdens de endoscopie voorafgaand aan de start van anti-TNF-therapie. Monsters zullen worden bewaard bij -80oC en worden gebruikt voor de kwantitatieve mRNA-expressie van verschillende immunologische markers, voornamelijk cytokines en hun receptoren, adhesiemoleculen en andere inflammatoire eiwitten door middel van real-time PCR. Een derde biopsiemonster zal worden ondergedompeld in formaline en worden bewaard voor eiwitexpressiestudies door middel van immunohistochemie. Voor de bepaling van systemische markers wordt bloed afgenomen bij patiënten en wordt serum gescheiden en bewaard bij -80oC. Deze monsters zullen worden gebruikt voor het meten van oplosbare ontstekingsmarkers die voorspellende waarde kunnen aantonen voor anti-TNF non-respons of verlies van respons. Ontstekingsmarkers zullen worden gemeten door middel van Multiplex assays of door individuele ELISA's