Prediktorer for manglende respons og tap av respons hos IBD-pasienter behandlet med anti-TNF

Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er begge kroniske idiopatiske betennelsestilstander i mage-tarmkanalen som resulterer i betydelig redusert livskvalitet. Langvarig erfaring med standardbehandlinger for pasienter med inflammatorisk tarmsykdom frem til slutten av 1990-tallet viste forskjellige begrensninger. Kortikosteroider har god korttidseffekt, men er ikke egnet for å opprettholde remisjon, mens behandling med immunmodulatorer er forbundet med en viktig risiko for bivirkninger. Introduksjonen av monoklonalt antistoff mot tumor nekrose faktor a (TNFa) terapi har gitt nye behandlingsalternativer opprinnelig hos pasienter med Crohns sykdom og nylig også hos de med ulcerøs kolitt. Flere klinikere basert på resultatene av kliniske studier, tar nå til orde for tidlig bruk av intensiv terapi (immunsuppressiva og/eller biologiske midler) for å opprettholde en god livskvalitet fra første oppblussing og forhindre enhver irreversibel konsekvens av sykdommen.

I 1998 var infliksimab den første anti-TNF-terapien som ble godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA) for behandling av voksne pasienter med moderat til alvorlig aktiv luminal og fistulerende CD som har en utilstrekkelig respons på konvensjonelle terapier. I 2007 ble adalimumab også godkjent for behandling av voksne pasienter med moderat til alvorlig CD. Nylig har infliximab blitt godkjent for behandling av pasienter med ulcerøs kolitt. Gjeldende anbefaling for infliksimab-dosering omfatter induksjon med 5 mg/kg ved 0, 2 og 6 uker, etterfulgt av vedlikehold 5 mg/kg hver 8. uke. Adalimumab administreres i en dose på 160 mg først etterfulgt av 80 mg 2 uker senere og deretter i en dose på 40 mg annenhver uke.

Siden målet med å administrere anti-TNF-terapi er å oppnå sykdomsremisjon, bør det bemerkes at i kliniske omgivelser defineres remisjon som fravær av tarmrelaterte symptomer, med et normalt C-reaktivt protein (CRP) eller erytrocyttsedimentasjon ratio (ESR), hemoglobin, albumin og antall blodplater. Klinisk respons er definert som bedring av symptomer (redusert tarmfrekvens, redusert trang, forbedret avføringskonsistens, redusert magesmerter, redusert rektalblødning, forbedret generell velvære, økt energi og redusert sløvhet) og forbedring av blodprøveparametre (redusert CRP, ESR og antall blodplater, og forbedret albumin og hemoglobin).

Til tross for den høye responsraten, blir noen pasienter ikke bedre etter oppstart av anti-TNF-behandling eller forverres etter initial respons. I ACCENT I-studien hadde 42 % av pasientene en primær mangel på respons på infliksimab-induksjonsterapi, mens i CHARM-studien hadde 42 % av pasientene en primær ikke-respons på åpen adalimumab-induksjonsterapi. I følge litteraturdata kan redusert eller fullstendig tap av initial respons på anti-TNF-behandling oppstå når som helst etter at behandlingen starter og kan forekomme hos 30-50 % av pasientene som behandles. Gjenvinne respons kan oppnås ved enten å redusere infusjonsfrekvensen eller ved å øke dosen, enten det noen ganger er nødvendig med en økning av dosen pluss en reduksjon av doseintervallet.

Primær ikke-respons er definert som mangel på respons eller minimal, klinisk ubetydelig respons etter initiering av et biologisk middel. For å bli definert som å demonstrere primær ikke-respons bør en pasient ha objektive bevis på aktiv betennelse og symptomer relatert til IBD. Det er foreløpig ingen konsensus om hvor lenge et biologisk legemiddel bør fortsette før manglende respons er erklært, selv om 58 % av pasientene som vil vise respons på infliksimab gjør det innen 2 uker. En betydelig andel av pasientene vil imidlertid vise respons opptil 12 uker etter behandlingsstart. De fleste respondere viser en klinisk respons innen uke 14 (i tilfelle av infliksimab som vanligvis inkluderer tre induksjon pluss en ytterligere dose). Med adalimumab induksjonsterapi kan det ta opptil 12 uker å fastslå om respons er oppnådd. Tap av respons er definert som en initial respons på et biologisk medikament etterfulgt av en redusert eller mindre varig respons over tid.

For CD-pasienter har primær ikke-respons blitt definert på forskjellige måter som manglende evne til å oppnå et definert fall av CDAI fra baseline, eller en CDAI som forblir større enn 220. Tap av respons er definert av en CDAI på mer enn 220, som korrelerer med minst mild sykdomsaktivitet. Hos pasienter med primær ikke-respons, eller tap av respons, på et anti-TNF-legemiddel, bør det vurderes å revurdere sykdomsaktiviteten og utelukke komplikasjoner som utvikling av stenoserende sykdom, en abscess eller infeksjoner, inkludert cytomegalovirus og Clostridium difficile .

Gitt sykelighet forbundet med upassende dosering og de høye kostnadene forbundet med terapi med biologiske midler, har det å bestemme prediktorer for manglende respons eller tap av respons (behov for doseøkning) viktige kliniske og økonomiske implikasjoner. Imidlertid eksisterer det en mangel på forskning som undersøker slike faktorer.

Endoskopi (ileokolonoskopi) vil bli utført ved baseline (dvs. før anti-TNF-administrasjon) for alle pasienter inkludert i studien. For pasienter med Crohns sykdom vil den forenklede endoskopiske alvorlighetsindeksen bli registrert (SES-CD), tabell 1, mens CD-aktivitetsindeksen (CDAI) også vil bli bestemt. For ulcerøs kolitt vil Mayo endoskopisk subscore bli registrert (0: normal slimhinne, 1: falmet vaskulært mønster, mild sprøhet, 2: tap av vaskulært mønster, erosjoner, sprøhet, 3: sår av spontan blødning). Sykdomsaktivitet vil bli gradert i henhold til Clinical Activity Index (Lichtiger's CAI), med en høyest mulig poengsum på 21. For alle ulcerøs kolittpasienter vil også Montreal-klassifiseringen av sykdommens omfang bli vurdert.

Laboratoriedata om blodhemoglobin, hematokrit, hvite blodlegemer, plasma- eller serumalbumin og C-reaktivt protein vil bli samlet inn for alle pasienter ved baseline. Bruk av samtidig medisinering vil bli registrert, spesielt doseringsdata for kortikosteroider og andre immunsuppressive medisiner.

Infliximab vil bli administrert med 5 mg/kg kroppsvekt etter 0, 2 og 6 uker og deretter hver 2. måned i oppfølgingsperioden på 1 år. Adalimumab vil bli administrert i en dose på 160 mg ved uke 0, 80 mg ved uke 2, 40 mg ved uke 4 og 40 mg annenhver uke deretter.

Resultatet av anti-TNF-terapi vil bli evaluert hver 2. måned og til slutt 12 måneder etter behandlingsstart. Samtidig vil sykdomsaktiviteten også bli dokumentert. For pasienter som trenger doseeskalering, vil type doseøkning, dvs. økning i doseringsfrekvens (hver måned for infliksimab - hver uke for adalimumab) eller økning i dose (10 mg/kg kroppsvekt for infliksimab - 80 mg for adalimumab) bli registrert. . Tiden fra anti-TNF-initiering til behovet for denne doseeskaleringen vil også bli registrert.

Hovedmålet med denne studien er å identifisere prediktorer, ved baseline, for anti-TNF-ikke-respons og anti-TNF-tap av respons, noe som fører til doseøkning hos pasienter med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom som vil motta infliksimab (CD/UC) eller adalimumab (CD) for kontroll av sykdommen. Av denne grunn ved slutten av oppfølgingsperioden (12 måneder), vil følgende variabler bli testet ved univariat analyse:

Pasientkarakteristikker ved baseline

• alder
• kjønn
• vekt
• høyde
• alder ved sykdomsdebut
• sykdomsvarighet frem til oppstart av anti-TNF-behandling
• samtidig bruk av kortikosteroider ved start av anti_TNF-behandling
• samtidig bruk av immunsuppressivt middel ved start av anti-TNF-behandling
• Blodhemoglobin
• Hematokrit
• hvite blodceller
• Serumalbumin
• C-reaktivt protein
• ANA
• Anti-ds DNA
• Fekalt kalprotektinnivå
• CDAI ved baseline for CD-pasienter
• Lichtiger-score ved baseline for UC-pasienter
• Tidligere større abdominal kirurgi
• Tobakksbruk
• Indikasjon for anti-TNF-behandling hos CD-pasienter (luminal CD, luminal og fistulerende CD, luminal CD med ekstraintestinale manifestasjoner)
• Plassering av sykdom for CD-pasienter (ileitt, kolitt, ileokolitt)
• Plassering av sykdom for UC-pasienter (Montreal-klassifisering)
• Tidligere blindtarmsoperasjon
• Familiehistorie av IBD

I tillegg vil det søkes etter immunologiske markører med prediktiv verdi for anti-TNF ikke-respons eller tap av respons både på tarm- og systemnivå. For bestemmelse av slimhinnemarkører vil 2 biopsiprøver i RNAlater bli samlet inn under endoskopien før oppstart av anti-TNF-behandling. Prøver vil bli lagret ved -80oC og brukt til kvantitativ mRNA-ekspresjon av ulike immunologiske markører, hovedsakelig cytokiner og deres reseptorer, adhesjonsmolekyler og andre inflammatoriske proteiner ved sanntids-PCR. En tredje biopsiprøve vil bli nedsenket i formalin og vedlikeholdt for proteinekspresjonsstudier ved immunhistokjemi. For bestemmelse av systemiske markører vil det bli tatt blod fra pasienter og serum vil bli separert og lagret ved -80oC. Disse prøvene vil bli brukt til måling av løselige inflammatoriske markører som kan vise prediktiv verdi for anti-TNF-ikke-respons eller tap av respons. Inflammatoriske markører vil bli målt ved multipleksanalyser eller ved individuelle ELISA-er