Predictores de falta de respuesta y pérdida de respuesta en pacientes con EII tratados con anti-TNF

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son afecciones inflamatorias idiopáticas crónicas del tracto gastrointestinal que dan como resultado una calidad de vida considerablemente disminuida. La experiencia a largo plazo con terapias estándar para pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal hasta finales de la década de 1990 demostró diversas limitaciones. Los corticoides tienen una buena eficacia a corto plazo, pero no son adecuados para mantener la remisión, mientras que el tratamiento con inmunomoduladores se asocia a un importante riesgo de efectos secundarios. La introducción de la terapia con anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral a (TNFa) ha ofrecido nuevas opciones de tratamiento originalmente en pacientes con enfermedad de Crohn y, más recientemente, también en aquellos con colitis ulcerosa. Varios médicos, basándose en los resultados de los ensayos clínicos, ahora abogan por el uso temprano de la terapia intensiva (inmunosupresores y/o productos biológicos) para mantener una buena calidad de vida desde el primer brote y prevenir cualquier consecuencia irreversible de la enfermedad.

En 1998, infliximab fue la primera terapia anti-TNF aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de pacientes adultos con CD luminal y fistulizante de actividad moderada a grave que tienen una respuesta inadecuada a las terapias convencionales. En 2007, adalimumab también fue aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con EC de moderada a grave. Más recientemente, infliximab ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa. La recomendación actual para la dosificación de infliximab comprende la inducción con 5 mg/kg a las 0, 2 y 6 semanas, seguida de mantenimiento con 5 mg/kg cada 8 semanas. Adalimumab se administra a una dosis de 160 mg inicialmente seguida de 80 mg 2 semanas después y luego a una dosis de 40 mg en semanas alternas.

Dado que el objetivo de administrar la terapia anti-TNF es lograr la remisión de la enfermedad, cabe señalar que en el ámbito clínico, la remisión se define como la ausencia de cualquier síntoma relacionado con el intestino, con una proteína C reactiva (PCR) normal o sedimentación de eritrocitos. (ESR), hemoglobina, albúmina y recuento de plaquetas. La respuesta clínica se define como la mejora de los síntomas (reducción de la frecuencia intestinal, reducción de la urgencia, mejora de la consistencia de las heces, reducción del dolor abdominal, reducción del sangrado rectal, mejora del bienestar general, aumento de la energía y reducción del letargo) y mejora en los parámetros de los análisis de sangre (reducción CRP, ESR y recuento de plaquetas, y albúmina y hemoglobina mejoradas).

A pesar de la alta tasa de respuesta, algunos pacientes no mejoran después del inicio de la terapia anti-TNF o empeoran después de la respuesta inicial. En el ensayo ACCENT I, el 42 % de los pacientes tuvo una falta de respuesta primaria a la terapia de inducción con infliximab, mientras que en el ensayo CHARM, el 42 % de los pacientes tuvo una falta de respuesta primaria a la terapia de inducción abierta con adalimumab. De acuerdo con los datos de la literatura, la pérdida total o disminuida de la respuesta inicial a la terapia anti-TNF puede ocurrir en cualquier momento después del inicio del tratamiento y puede ocurrir en el 30-50% de los pacientes tratados. La recuperación de la respuesta se puede lograr ya sea reduciendo la frecuencia de las infusiones o aumentando la dosis, ya sea que a veces se requiera un aumento de la dosis más una reducción del intervalo de dosis.

La falta de respuesta primaria se define como la falta de respuesta o una respuesta mínima y clínicamente insignificante después del inicio de un agente biológico. Para ser definido como una falta de respuesta primaria, un paciente debe tener evidencia objetiva de inflamación activa y síntomas relacionados con la EII. Actualmente no hay consenso sobre cuánto tiempo se debe continuar con un fármaco biológico antes de que se declare la falta de respuesta, aunque el 58% de los pacientes que demostrarán una respuesta a infliximab lo harán dentro de las 2 semanas. Sin embargo, una proporción sustancial de pacientes mostrará una respuesta hasta 12 semanas después de comenzar el tratamiento. La mayoría de los respondedores demuestran una respuesta clínica en la semana 14 (en el caso de infliximab, que generalmente incluye tres inducciones más una dosis adicional). Con la terapia de inducción con adalimumab, se pueden requerir hasta 12 semanas para determinar si se logró la respuesta. La pérdida de respuesta se define como una respuesta inicial a un fármaco biológico seguida de una respuesta disminuida o menos duradera con el tiempo.

Para los pacientes con EC, la falta de respuesta primaria se ha definido de diversas formas como la imposibilidad de lograr una caída definida de CDAI desde el inicio, o un CDAI que se mantiene por encima de 220. La pérdida de respuesta ha sido definida por un CDAI de más de 220, que se correlaciona con al menos una actividad leve de la enfermedad. En pacientes con falta de respuesta primaria, o pérdida de respuesta, a un fármaco anti-TNF, se debe considerar la reevaluación de la actividad de la enfermedad y la exclusión de complicaciones como el desarrollo de enfermedad estenosante, un absceso o infecciones, incluidos citomegalovirus y Clostridium difficile. .

Dada la morbilidad asociada con la dosificación inapropiada y los altos costos asociados con la terapia con agentes biológicos, determinar los predictores de falta de respuesta o pérdida de respuesta (necesidad de escalar la dosis) tiene importantes implicaciones clínicas y económicas. Sin embargo, existe una escasez de investigaciones que examinen tales factores.

La endoscopia (ileocolonoscopia) se realizará al inicio del estudio (es decir, antes de la administración de anti-TNF) para todos los pacientes incluidos en el estudio. Para los pacientes con enfermedad de Crohn, se registrará el índice de gravedad endoscópico simplificado (SES-CD), tabla 1, mientras que también se determinará el índice de actividad de EC (CDAI). Para la colitis ulcerosa, se registrará la subpuntuación endoscópica de Mayo (0: mucosa normal, 1: patrón vascular desvanecido, leve friabilidad, 2: pérdida del patrón vascular, erosiones, friabilidad, 3: úlceras de sangrado espontáneo). La actividad de la enfermedad se calificará de acuerdo con el Índice de actividad clínica (CAI de Lichtiger), con la puntuación más alta posible de 21. Para todos los pacientes con colitis ulcerosa, también se evaluará la clasificación de Montreal de la extensión de la enfermedad.

Los datos de laboratorio sobre hemoglobina en sangre, hematocrito, glóbulos blancos, albúmina plasmática o sérica y proteína C reactiva se recopilarán para todos los pacientes al inicio del estudio. Se registrará el uso de medicación concurrente, especialmente los datos de dosificación de corticoides y de otros medicamentos inmunosupresores.

Infliximab se administrará a 5 mg/kg de peso corporal a las 0, 2 y 6 semanas y, posteriormente, cada 2 meses durante el período de seguimiento de 1 año. Adalimumab se administrará a una dosis de 160 mg en la semana 0, 80 mg en la semana 2, 40 mg en la semana 4 y 40 mg cada dos semanas a partir de entonces.

El resultado de la terapia anti-TNF se evaluará cada 2 meses y finalmente a los 12 meses del inicio de la terapia. Al mismo tiempo, también se documentará la actividad de la enfermedad. Para los pacientes que necesitan un aumento de la dosis, se registrará el tipo de aumento de la dosis, es decir, el aumento de la frecuencia de la dosis (cada mes para infliximab - cada semana para adalimumab) o el aumento de la dosis (10 mg/kg de peso corporal para infliximab - 80 mg para adalimumab). . También se registrará el tiempo desde el inicio del anti-TNF hasta la necesidad de este aumento de dosis.

El objetivo principal de este estudio es identificar predictores, al inicio del estudio, para la falta de respuesta anti-TNF y la pérdida de respuesta anti-TNF, lo que lleva a un aumento de la dosis en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn que recibirán infliximab (CD/UC) o adalimumab (CD) para el control de su enfermedad. Por este motivo, al final del período de seguimiento (12 meses), se probarán mediante análisis univariado las siguientes variables:

Características del paciente al inicio del estudio

• edad
• género
• peso
• altura
• edad de inicio de la enfermedad
• duración de la enfermedad hasta el inicio de la terapia anti-TNF
• uso concomitante de corticosteroides al inicio de la terapia anti_TNF
• uso concomitante de inmunosupresores al inicio de la terapia anti-TNF
• Hemoglobina en sangre
• hematocrito
• células blancas de la sangre
• Albúmina de suero
• Proteína C-reactiva
• Ana
• ADN anti-ds
• Nivel de calprotectina fecal
• CDAI al inicio del estudio para pacientes con CD
• Puntuación de Lichtiger al inicio del estudio para pacientes con CU
• Cirugía abdominal mayor previa
• El consumo de tabaco
• Indicación de terapia anti-TNF en pacientes con EC (EC luminal, EC luminal y fistulizante, EC luminal con manifestaciones extraintestinales)
• Ubicación de la enfermedad para pacientes con EC (ileítis, colitis, ileocolitis)
• Ubicación de la enfermedad para pacientes con CU (clasificación de Montreal)
• Apendicectomía previa
• Antecedentes familiares de EII

Además, se buscarán marcadores inmunológicos con valor predictivo de falta de respuesta o pérdida de respuesta anti-TNF tanto a nivel intestinal como sistémico. Para la determinación de marcadores mucosos se recogerán 2 muestras de biopsia en RNAlater durante la endoscopia previa al inicio de la terapia anti-TNF. Las muestras se almacenarán a -80oC y se utilizarán para la expresión cuantitativa de ARNm de varios marcadores inmunológicos, principalmente citocinas y sus receptores, moléculas de adhesión y otras proteínas inflamatorias mediante PCR en tiempo real. Una tercera muestra de biopsia se sumergirá en formalina y se mantendrá para estudios de expresión de proteínas mediante inmunohistoquímica. Para la determinación de marcadores sistémicos se recolectará sangre de los pacientes y se separará el suero y se almacenará a -80oC. Estas muestras se utilizarán para la medición de marcadores inflamatorios solubles que pueden demostrar valor predictivo para la falta de respuesta o pérdida de respuesta anti-TNF. Los marcadores inflamatorios se medirán mediante ensayos Multiplex o ELISA individuales.